[发明专利]一种异噁唑啉类衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及农药化学技术领域，尤其涉及一种异噁唑啉类衍生物的制备方法。所述异噁唑啉类衍生物为弗雷拉纳，所述弗雷拉纳的化学结构式如通式Ⅰ所示：制备所述弗雷拉纳的具体反应步骤如下：步骤A：将化合物e、化合物d和碱一加入到溶剂一中进行关环反应，制得中间体Ⅰ；步骤B：将中间体Ⅰ、化合物c、碱二和催化剂加入到溶剂二中进行Suzuki‑Miyaura反应，制得中间体Ⅱ；步骤C：将中间体Ⅱ、化合物b、碱三和缩合剂加入到溶剂三中进行酰胺化缩合反应，即得弗雷拉纳。本发明的制备方法制得的弗雷拉纳的产率高，整个制备过程中产生的杂质少，有利于弗雷拉纳的产业化合成生产，降低生产成本，提升弗雷拉纳的市场竞争力。

技术领域

本发明涉及农药化学技术领域，尤其涉及一种异噁唑啉类衍生物的制备方法。

背景技术

目前，已超过300种杀虫剂流向市场，每十年都会引入至少一个新的化学结构类别，如有机磷、氨基甲酸酯、有机氯、拟除虫菊酯和新烟碱等。传统化学农药因存在高残留、高抗性、高毒性等问题被限制或者禁止使用。如何开发高活性、高选择性、低风险、无残留的产品已成为绿色农药的发展方向。随着研究人员对化学功能分子、作用机理和抗性机制不断深入研究，以氟雷拉纳(Fluralaner)为代表的异噁唑啉(Isoxazoline)类杀虫剂被成功研制,2014年已作为杀虫类兽药(商品名BravectoTM)上市销售，主要用于动物体内外杀虫；2016年7月美国FDA批准了默克公司申请的(氟雷拉纳外用溶液)用于治疗猫和狗身上的跳蚤和扁虱，一次给药有效期长达12周。异噁唑啉类杀虫剂的化学结构新颖、杀虫谱广、作用位点独特，无交叉抗性等特点引起了业内广泛的关注。此类杀虫剂对鳞翅目、半翅目、缨翅目、蜱螨目等害虫具有良好的杀虫效果。其作为非竞争性拮抗剂(NCAs)作用于昆虫γ-氨基丁酸(GABA)受体，抑制其氯离子内流，干扰了GABA跨膜信号传递，最终使昆虫神经兴奋不能控制而死亡。异噁唑啉类杀虫剂的作用靶点为NCA-II型，与传统的GABA受体NCAs，如有机氯类(林丹、狄氏剂、硫丹)和苯基吡唑类(氟虫腈)的靶点NCA-IA型相比，不存在交叉抗性，而且更加环保和安全。国内外制药公司相继对此类化合物开展研究，目前已有6个品种商品化或即将商品化，其中2种为农药杀虫剂，4种为抗寄生虫兽药，成为了杀虫剂研究热点领域之一。

Fluralaner(氟雷拉纳，开发代号：A1443)是由日产化学在2004年研发合成，其于2005年获批专利WO2005085216，存在R、S构型。研究表明Fluralaner主要的杀虫活性组分为S构型。

现有氟雷拉纳的众多合成方法中，其根源在于存在不同的方法合成异噁唑啉加甲苯的母环结构。当前所用最为广泛的方法是这两种：[CC+CNO]分子间关环法和[CCC+NO]分子内关环法。

Fluralaner[CC+CNO]分子间关环法：以1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯和4-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯进行1,3-偶极环加成反应，最后再在碱性条件下与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生酰胺化反应制备得到氟雷拉纳。其合成路线如下：

Fluralaner[CCC+NO]分子内关环法：该路线以1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮和4-乙酰基-2-甲基苯甲酸作为起始物料，经羟醛缩合得到化合物4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲酸,后者使用Ac₂O/DMAP条件脱除一分子水得到α,β-不饱和酮化合物；α,β-不饱和酮化合物在盐酸羟胺作用下发生异噁唑成环反应得到相应的羧酸中间体；后者再和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现氟雷拉纳的合成。该路线合成步骤较长。其合成路线如下：