[发明专利]一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物，结构如通式I所示：R为非甾体抗炎药如阿司匹林、萘普生、吲哚美辛。本发明提供的一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物，对肝癌HepG2、肺癌A549、肠癌HCT116、乳腺癌MDA‑MB‑231和顺铂耐药的肺癌A549/CDDP均产生了较为明显的增殖抑制作用，抗肿瘤活性明显优于顺铂，可作为抗肿瘤的候选药物进行更加深入的研究。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

自44年前首次被FDA批准进入临床，铂类药物一直以来是抗癌的一线用药，但因为其严重的耳毒性、肾毒性，以及耐药性、用药不方便等问题依然对患者的正常生活产生困扰。而四价铂化合物，作为二价铂药物的多作用前药可以制成口服制剂，打破了只能注射给药的困境。在生理条件下四价铂被还原成二价铂，从而发挥抗肿瘤活性。这既保留了传统二价铂药物广谱高效的抗肿瘤活性，还能借以其结构优势优化抗肿瘤效果。可以通过在氧铂的轴向配体引入不同的功能性分子，从而使四价铂配合物产生低毒、低耐药、高抗癌、抗转移活性的效果。其中最具代表的四价铂药物satraplatin，于1992年被批准进入临床试验，目前多项试验均处于临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。四价铂类药物具有更多可构性、可能性，为铂类药物研发提供了更多可能和方向。同时，因为新型抗癌药物失败率的增加和开发成本的高昂，在已有抗肿瘤药物基础上，研发新一代抗肿瘤药物，可以提高药物研发的成功率、缩短研发周期，从而降低新药研发成本。

青蒿素作为一线抗疟药物临床广泛用于恶性疟的治疗，具有安全性高、起效快和抗疟活性优异等特点。近年来研究发现，青蒿素及其衍生物对多种实体瘤如结直肠癌、乳腺癌、肝细胞癌和肺癌等表现一定的抗肿瘤活性。目前，将青蒿琥酯应用于抗肿瘤药物治疗的多项临床试验正在开展，如用于结直肠癌治疗处于临床II期(NCT03093129)。青蒿素类的抗肿瘤机制，可总结归纳为以下几种：产生活性氧、诱导铁死亡、诱导自噬、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抗肿瘤新血管生成等。青蒿素多作用靶点的抗肿瘤特性，不仅可以使肿瘤细胞对化疗药物敏感，还可以逆转肿瘤细胞的化疗耐药性并作用于癌症发展的多个方面，同时在正常细胞中表现出低细胞毒性。尽管青蒿素类衍生物在临床试验中表现出一定抗肿瘤药效，但存在单独使用活性较弱、作用机制尚不明确等问题。

非甾体抗炎药可以通过抑制COX-1、COX-2前列腺素的合成，进而发挥解热、镇痛、抗炎、抗风湿等作用的药物。自1899年首个非甾体抗炎药阿司匹林的问世以来，其适应症也不断被人们发现，从最开始的解热镇痛抗炎，逐渐被扩展到用于预防和治疗心血管疾病等抗血小板聚集方面。近年来，其抗肿瘤活性也逐渐被人们发现。在阿司匹林被临床广泛应用后，大量基于流行病学和统计学的实验数据显示，服用阿司匹林等非甾体抗炎药物，可以对乳腺癌、结直肠癌等癌症有明显的预防作用，还可以降低其转移和复发风险，改善预后、提高患者生存率。但癌症治疗是需要长期服药的过程，因此非甾体抗炎药对胃肠道出血风险的增加的不可忽视。

基于以上内容，本专利构建了含有青蒿琥酯和非甾体抗炎药的四价铂三元配合物。该配合物能够以四价铂为载体，发挥青蒿素和非甾体抗炎药独特的抗肿瘤机制，通过联用降低不良反应，共同发挥出协同抗肿瘤效果。由于青蒿琥酯被证明有治疗胃溃疡疾病的潜力，可以降低长期服用非甾体抗炎药的胃肠道出血风险。因此，该三元配合物可以降低结构中非甾体抗炎药部分对胃肠道的影响。

公开号为CN105906667A的专利申请报道了R为羟基取代或青蒿琥酯双取代的四价铂配合物，但它们的抗肿瘤活性较低，对测试的多株肿瘤细胞的IC₅₀范围为6.72μM～30.3μM，总体表现与顺铂相当。我们团队前期报道了R基团为酯基侧链的含有青蒿琥酯结构的四价铂二元配合物(专利申请号：CN202110295077.6)，总体表现优于顺铂的抗肿瘤活性。与之前报道的相比，本专利首次构建了含有非甾体抗炎药和青蒿琥酯的四价铂三元配合物，在发挥抗肿瘤活性的同时，能够抑制炎症的发生，在肿瘤病人的体内可发挥更优的抗肿瘤效果。

发明内容