[发明专利]一种恩格列净和盐酸二甲双胍复方制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种恩格列净和盐酸二甲双胍复方制剂及其制备方法，复方制剂包括恩格列净颗粒和盐酸二甲双胍颗粒；所述恩格列净颗粒包括恩格列净，波拉克林钾，麦芽糖‑环糊精，崩解剂，粘合剂；盐酸二甲双胍颗粒包括盐酸二甲双胍，稀释剂，崩解剂，粘合剂；其中恩格列净粒径d0.9不大于30μm。本发明复方制剂能够解决恩格列净和盐酸二甲双胍用量悬殊而不易控制含量均匀度的问题；同时能有效克服恩格列净溶解性差的问题，实现恩格列净和盐酸二甲双胍的溶出曲线与原研上市产品一致的效果。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体地说，涉及一种恩格列净和盐酸二甲双胍复方制剂及其制备方法。

背景技术

恩格列净作为SGLT-2抑制剂药物，已被证实能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。与安慰剂相比，恩格列净除了能有效降低血糖外，还有助于减轻体重和降低血压。临床上，恩格列净用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。恩格列净可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。恩格列净/盐酸二甲双胍片是由勃林格殷格翰公司开发用于治疗糖尿病的复方制剂。2015年5月，欧盟批准恩格列净/盐酸二甲双胍的上市申请。2015年8月，FDA批准恩格列净盐酸二甲双胍复方上市。

恩格列净化学名称为：(1S)-1,5-脱水-1-(4-氯-3-{4-[(3S)-四氢呋喃-3-氧基]苄基}苯基]-D-葡萄糖醇，其结构式为：

恩格列净是白色至浅黄色，无吸湿性粉末。极微溶于水，难溶于甲醇，微溶于乙醇和乙腈，可溶于50％乙腈水溶液，几乎不溶于甲苯。恩格列净溶解性较低，而盐酸二甲双胍易溶于水；并且已上市的恩格列净盐酸二甲双胍复方制剂中，单位制剂中盐酸二甲双胍用量为500-1000mg，恩格列净用量为5-12.5mg，二者用量差异非常大，很容易发生不能完全混匀，造成含量均匀度差的问题。在实际生产中，如何使恩格列净和盐酸二甲双胍复方制剂中恩格列净同盐酸二甲双胍一起快速溶出，并且具有较好的含量均匀度仍是非常具有挑战性。

因此，如何解决药物成分用量悬殊导致含量均匀度差和恩格列净溶解性差的问题是目前丞待解决的问题。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种恩格列净和盐酸二甲双胍复方制剂，该复方制剂能够解决恩格列净和盐酸二甲双胍用量悬殊而不易控制含量均匀度的问题，获得含量均匀的复方制剂；同时能有效克服恩格列净溶解性差的问题，使恩格列净能快速溶出，实现恩格列净和盐酸二甲双胍的溶出曲线与原研上市产品一致的效果。本发明还提供一种制备恩格列净和盐酸二甲双胍复方制剂的方法，该方法简单、易操作，常规设备即可满足生产要求，质量可控，适合工业化大规模生产。

本发明提供一种恩格列净和盐酸二甲双胍复方制剂，该复方制剂包括恩格列净颗粒和盐酸二甲双胍颗粒；所述恩格列净颗粒包括恩格列净，波拉克林钾，麦芽糖-环糊精，崩解剂，粘合剂；盐酸二甲双胍颗粒包括盐酸二甲双胍，稀释剂，崩解剂，粘合剂；其中恩格列净粒径d0.9不大于30μm。

本发明为了解决恩格列净和盐酸二甲双胍用量差异悬殊，将恩格列净和盐酸二甲双胍分别制成颗粒，得到恩格列净和盐酸二甲双胍复方制剂具有良好的含量均匀度。并且由于恩格列净溶解性差，为了使恩格列净与盐酸二甲双胍一起快速溶出，本发明控制恩格列净粒径d0.9不大于30μm，在恩格列净颗粒中加入波拉克林钾和麦芽糖-环糊精，通过恩格列净粒径控制，以及波拉克林钾和麦芽糖-环糊精的配合，能很好的促进恩格列净的溶出，克服恩格列净溶解性差的问题。

上述的恩格列净和盐酸二甲双胍复方制剂中，优选的，恩格列净粒径d0.9为8-30μm。

为了更好的控制恩格列净的溶出，对恩格列净颗粒中波拉克林钾和麦芽糖-环糊精的用量进行考察，得到波拉克林钾和麦芽糖-环糊精的质量用量比为1-5:1。