[发明专利]2-HG在制备IDH野生型胶质瘤治疗制剂中的应用及制剂

说明书

本发明提供了2‑HG在制备IDH野生型胶质瘤治疗制剂中的应用及制剂。2‑HG与替莫唑胺联合用于制备IDH野生型胶质瘤治疗制剂。两者联用既能改善替莫唑胺的药物敏感性，又能发挥2‑HG在IDH野生型胶质瘤方面的作用，协同增强了替莫唑胺的治疗效果；两药联合使用也可以增加对IDH野生型胶质瘤的生长抑制与减少受损DNA的修复，有益于对替莫唑胺耐药患者的治疗与预后。本发明联合用药能应用于制备治疗IDH野生型脑胶质瘤药物中，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于胶质瘤治疗技术领域，具体涉及2-HG在制备IDH野生型胶质瘤治疗制剂中的应用和具体的治疗制剂。

背景技术

胶质母细胞瘤是成人最常见且恶性程度最高的原发颅内肿瘤，也是高度浸润性脑肿瘤，占所有原发恶性脑肿瘤的47.7％，占所有原发性中枢神经系统恶性肿瘤的32％，全世界胶质瘤的年发病率约为每10万人中就发生6例，其中，男性被诊断为胶质瘤的可能性是女性的1.6倍。患者预后差，绝大多数患者死于诊断后15-18个月内，5年存活率仅5.6％。目前，对于恶性胶质瘤的治疗主要包括手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗和免疫疗法，然而，大多数胶质瘤是侵袭性的，难以治疗，主要是因为肿瘤与周围脑组织之间的边界尚不清楚，所以，胶质母细胞瘤的治疗与预后一直是全球性的难题之一。

胶质母细胞瘤根据异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是否突变分为IDH野生型胶质母细胞瘤和IDH突变型胶质母细胞瘤(现在称为IDH突变型星形细胞瘤，WHO4级)，其中IDH野生型胶质母细胞瘤占所有胶质母细胞瘤的90％，预后差；而IDH突变型胶质母细胞瘤预后明显优于IDH野生型胶质母细胞瘤，总体生存时间是IDH野生型的2.4倍；IDH突变型胶质瘤也显示更好的治疗反应，但其机制尚未明确。

IDH突变包括IDH1突变和IDH2突变，产生过量的肿瘤代谢产物2-羟戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)，引起代谢重编程(metabolic reprogramming)，调节肿瘤细胞的表观遗传学改变，表观遗传学改变调节基因表达，主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰。IDH突变诱导胶质瘤细胞出现CpG岛甲基化表型(glioma CpG island methylation phenotyp，G-CIMP)，是胶质瘤CpG岛甲基化的分子基础，能重构肿瘤细胞甲基化谱和转录谱。CRISPR-Cas9介导的基因编辑技术敲除IDH1 R132H突变，2-HG含量降低，引起基因组范围的去甲基化。

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是临床治疗胶质母细胞瘤的一线化疗药物，也仅能将患者中位生存期从12个月延长至14.1个月。其作用机制为诱导DNA嘌呤第六位氧原子的甲基化，造成DNA烷基化损伤，进而形成DNA交联，导致肿瘤细胞死亡。MGMT(O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶，O6-meG)是一种DNA错配修复蛋白，能修复被TMZ造成的损伤，诱导肿瘤细胞对TMZ耐药。染色体10q的缺失是MGMT失活的一种形式，已有研究表明，在使MGMT启动子甲基化与使染色体10q的缺失使MGMT发生双重失活后，确诊患者的总生存期显著延长，况且在此情况下同时辅以TMZ的治疗患者获益更大，因此不仅MGMT的失活可作为一项对胶质瘤治疗预后的标记物，也能作为反应TMZ治疗有效性的指标之一。MGMT在正常脑组织中表达，能防止化疗药物对正常脑组织的破坏，所以替莫唑胺是伴MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者的一种理想化疗药物。

本发明在IDH野生型胶质母细胞瘤细胞系中，用2-HG进行处理，发现其可促使MGMT启动子发生甲基化，并且抑制MGMT的表达。将2-HG与脑胶质瘤临床一线治疗药物替莫唑胺联用，发现在IDH野生型胶质瘤细胞中2-HG与替莫唑胺的抑制效应显著高于2-HG与替莫唑胺单药在IDH野生型胶质瘤细胞中的抑制效应。两药联用不仅发挥了2-HG在IDH野生型胶质瘤中的作用，也增加了替莫唑胺的治疗效果；两药联合使用也可以增加对IDH野生型胶质瘤的生长抑制和减少受损DNA的修复以及诱导凋亡，有益于对替莫唑胺耐药患者的治疗与预后。

发明内容：