[发明专利]与主动脉夹层疾病相关的SNP位点及其应用

说明书

主动脉夹层易感性SNP位点的检测试剂在制备预测Stanford A型主动脉夹层疾病的患病风险的试剂中的应用，所述主动脉夹层易感性SNP位点的检测试剂包括检测主动脉夹层易感性SNP位点TSHZ2_c.724CT_p.R242C是否发生突变试剂。进一步，本发明提供所述SNP位点在检测主动脉夹层疾病的检测产品中的应用。本发明通过发现了主动脉夹层易感SNP位点并研究了其在主动脉夹层风险预测的应用前景，本发明提供的主动脉夹层相关的基因位点可以作为主动脉夹层的风险预测生物标志物，为进一步研究主动脉夹层的遗传分子机制，探索主动脉夹层早期防治的药物靶点提供了新的方向。

本申请是申请日为2018年09月21日和发明名称为“与主动脉夹层疾病相关的SNP位点及其应用”的2018111072586号发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及生物医学领检测技术领域，具体涉及与主动脉夹层疾病相关的SNP位点及其应用。

背景技术

主动脉夹层(Aortic Dissection，AD)系指主动脉在一系列外在因素作用下(如高血压、外伤等因素)，基于主动脉壁本身存在或不存在病变，主动脉内膜出现破口，血液自主动脉内膜破口侵入主动脉壁的中层，主动脉中层不断撕裂、纵向分离，导致呈现出一种主动脉管腔真假两腔并存的状态。主动脉夹层起病急骤，发展迅速，预后凶险。尽管目前的各种治疗手段不断改进，但是AD的发病率和死亡率依然居高不下，并且如果不进行恰当和及时的治疗，AD死亡率极高。有报道称约有近20％的AD患者在到达医院之前死亡，而30％的患者在住院治疗期间死亡。目前临床上对AD缺乏有效的药物干预手段，主要采用外科手术进行血管置换、介入手术进行主动脉腔内支架植入以及两者结合应用，但是手术风险大，费用高，并且远期的复发率和再手术率仍然较高。伴随着影像学技术及医疗设备条件的进步，AD疾病检出率呈上升趋势，对于AD的发生及发病机制的研究也在不断深入。AD生成机制与遗传学密切相关。AD相关易感基因是目前AD遗传学研究热点，从基因角度分析与AD相关的易感基因很有意义。

伴随着人类基因组测序计划完成和高通量测序技术的发展，医学领域的科研工作者对人类基因组有了更深入的认识，对疾病相关遗传变异、相关基因的功能及调控网络的认识也逐渐加深，高通量测序得到广泛应用。全外显子组测序(Whole Exome Sequencing，WES)技术是利用外显子捕获试剂盒捕捉整个外显子区域DNA，然后进行高通量测序，是目前基因组学研究中非常成熟的一部分。近两年来，采用WES技术研究复杂疾病的文献报道开始出现，展现出该技术的巨大优势。Ziganshin BA等学者对102例胸主动脉瘤和AD患者进行WES分析，发现21.6％患者存在1个或多个其它基因的突变，3.9％患者存在FBN1、COL5A1、MYLK、FLNA基因的有害突变。Janice L.Farlow等对45位颅内动脉瘤患者进行了WES，发现68个基因存在变异，TMEM132B基因的表达在患者和对照者中显著不同(44VS 16)。表明在常见复杂疾病中可通过高通量测序鉴别罕见变异。并且，有越来越多的证据表明稀有变异对常见疾病易患性有中到强度的效应影响，可解释很大部分的遗传缺失。罕见突变(MAF1％或5％)的局限性，而且费用、时间成本均较高。全基因组关联分析(genome wide associationstudies，GWAS)只能识别常见变异(common variants，CV：MAF＞5％)，忽略了某些未知的与AD发病相关的功能候选基因。WES相较于全基因组测序(Whole Genome Sequencing，WGS)、GWAS具有对基因组编码区域的高深度测序，除大片段的缺失重复及SNP外，还能发现低频突变、罕见突变，识别范围更广，具有低成本、高效率的优势，是寻找疾病易感基因或位点特别是发现新易感基因或位点最常用的方法之一，可弥补GWAS不能筛选未知候选基因的缺陷。

AD血管风险高，不容易早期发现，基于已知致病基因的遗传学诊断阳性率有限，难于做早期风险评估，亟待发现新的分子标志物。

发明内容