[发明专利]一种高亲和力抗丙型肝炎病毒的全人源单克隆抗体及其用途

说明书

本发明涉及一种高亲和力抗丙型肝炎病毒的全人源单克隆抗体及其用途，属于生物工程技术领域。所述的单克隆抗体或其片段的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示；所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:18所示。本发明还提供该抗体的编码基因、表达载体、用途和组合物。本发明的结合分子能阻止丙型肝炎病毒侵染易感细胞，且是全人源的，与其它动物源性(如鼠源性)抗丙型肝炎病毒的分子相比，免疫原性低，且亲和性良好，不仅治疗效果好，而且副作用低，同时可靠的有效性及安全性也为此类抗体的标准化生产成药提供了很大的保障。

技术领域

本发明涉及生物工程技术领域，具体地说，涉及一种高亲和力抗丙型肝炎病毒的全人源单克隆抗体及其用途。

背景技术

上世纪八十年代，研究人员第一次从黑猩猩的血液中分离出了一种区别于甲乙型的肝炎病毒，该病毒后被命名为丙肝病毒(HCV)。丙肝感染已经成为全球性的健康问题，不同性别、年龄、种族人群均对HCV易感。目前世界上感染 HCV的患者据估计已经超过1.84亿人，通过血清阳性率估计的全球HCV感染率约为1.5％-3.5％。据估计，我国丙肝的患病率为1％，HCV携带者超过1000万以上，丙肝患者人数居世界排名第一位。

在全球范围内，由于HCV的高度变异和免疫逃逸机制，各地区的流行分布情况存在着较大差异。目前，全世界主要流行的丙肝病毒株主要分为11个基因型，70多种亚型，不同基因型的HCV病毒毒力不同，致病能力也有着很大差异。通过对我国29个省市的32030患者样本结果进行分析发现，我国主要流行的丙肝亚型为1b(n＝16 713，52.18％)，2a(n＝9188，28.69％)，3b(n＝2261， 7.06％)，6a(n＝2052，6.41％)和3a(n＝1479，4.62％)，而在其他小部分样本中发现了主要亚型的混合感染，其组合如下：1b-2a，1b-3b，1b-6a，3a-3b，1b-3a和2a-6a，这些HCV基因亚型的分布与人群性别，年龄及所在的地理位置有着密切联系。

依照长期的临床实践经验和实验室技术的检测，丙肝的临床诊断标准可如下：临床表现为全身乏力、食欲减退，右季肋部不适，肝脾肿大等特点；实验室检查谷丙转氨酶、谷草转氨酶多呈轻度和中度升高，抗-HCV抗体阳性，HCV RNA 阳性；进一步结合患者病程持续时间长短及对应流行病学史的有无等进行诊断。

丙肝治疗主要目的是清除病毒，使HCV在体内的复制水平长期保持在极低的载量，充分减轻HCV感染造成的肝损伤病变等，提高患者的长期生存率，和生存质量。在长期的丙肝治疗中，临床上经典的治疗方法为干扰素合并利巴韦林，这类方法副作用较大，容易产生耐药性，对不同基因型患者效果差异较大。随着国际新型药物如盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊这类直接抗病毒药物(Direct Anti-virial Agents,DAAs)的问世，我国已经批准大部分DAAs在临床使用，DAA 药物的主要作用机制为抑制HCV颗粒内的NS3/4A蛋白酶和NS5A/B聚合酶，在使用直接抗病毒药物之前，通过患者所感染的丙肝基因型进行鉴定，结合患者的肝脏损伤其其他情况，选择合适的抗病毒方案能够有效治疗HCV感染。在2018 年，吉利德公司生产的“丙通沙”(索磷布韦维帕他韦片)正式进入我国药品目录，标志着丙肝治疗新时代的来临，这款全口服、泛基因型、单一片剂的丙肝治疗新药为患者带来福音，但其不可避免的耐药性和较高的价格令部分患者望而却步。