[发明专利]一种抑制三阴乳腺癌的联合用药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种抑制三阴乳腺癌的联合用药物组合物及其应用，联合用药物组合物包括两种天然产物双氢青蒿素与aurovertin B。本发明实施例的体内外测试数据显示双氢青蒿素与天然产物aurovertin B的联合比两者单用在抑制三阴乳腺癌转移中表现出更好的药效；尤其在构建的4T1小鼠原位肺转移模型中，双氢青蒿素与天然产物aurovertin B联合用药组与单用组相比，能更显著地抑制肿瘤细胞的肺转移。因此，本发明提供了一种新的联合用药组合方式，可作为干预TNBC肿瘤转移的有效治疗策略，具有较好的社会价值。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种抑制三阴乳腺癌的联合用药物组合物及其应用。

背景技术

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种亚型，其特征是缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2），约占所有乳腺癌的15%-20%。其恶性程度高、侵袭性强、易复发转移，且生存率低，因而是导致乳腺癌死亡总数高的重要原因。由于其ER、PR、HER2表达阴性，因而对常规的内分泌治疗和分子靶向治疗不敏感。因此，化疗仍然是TNBC的标准治疗手段。因此研发对TNBC具有抗转移作用的先导化合物或发现新的联合用药方式对于TNBC的治疗有重要意义。

本发明所述的双氢青蒿素（Dihydroartemisinin，DHA）是青蒿素（ART）的第一代衍生物，已经证明双氢青蒿素在多种恶性肿瘤中具有显著的抗肿瘤活性，且在适当剂量下对正常细胞没有毒性。双氢青蒿素的抗肿瘤作用主要包括以下几个方面：1. 通过上调Bax的表达，导致caspase-9的激活，并下调Bcl-2、Bcl-xL、Cyclin E、CDK2和CDK4的表达，从而导致食管癌细胞周期停滞（Du X. X.; Li Y. J.; Wu C. L.; et al. Initiation ofapoptosis, cell cycle arrest and autophagy of esophageal cancer cells bydihydroartemisinin[J]. Biomed Pharmacother, 2013, 67(5): 417-24.）；2. 通过c-Jun NH2-末端激酶（JNK1/2）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路诱导胃癌细胞BGC823的凋亡（Zhang S.; Shi L.; Ma H.; et al. Dihydroartemisinin inducesapoptosis in human gastric cancer cell line BGC-823 through activation ofJNK1/2 and p38 MAPK signaling pathways[J]. J Recept Signal Transduct Res.,2017, 37(2): 174-80.）；3. 通过下调Snail及PI3K/AKT信号通路的表达，从而抑制癌细胞转移（Li N.; Zhang S.; Luo Q.; et al. The Effect of Dihydroartemisinin on theMalignancy and Epithelial-Mesenchymal Transition of Gastric Cancer Cells[J].Curr Pharm Biotechnol., 2019, 20(9):719-726.）；4. 通过诱导microRNA-mRNA调控网络来促进胰腺癌细胞的凋亡并抑制血管生成（Li Y. L.; Wang Y. W.; Kong R.; et al.Dihydroartemisinin suppresses pancreatic cancer cells via a microRNA-mRNAregulatory network[J]. Oncotarget, 2016, 7(38): 62460-73.）；5. 促进AIM2/caspase-1炎性体，诱导细胞核和线粒体DNA损伤，并最终促进HepG2215细胞的自噬（ShiX.; Wang L.; Ren L.; et al. Dihydroartemisinin, an antimalarial drug, inducesabsent in melanoma 2 inflammasome activation and autophagy in humanhepatocellular carcinoma HepG2215 cells[J]. Phytother Res., 2019, 33(5):1413-25.）。