[发明专利]一种伊沙佐米或其盐异构体的检测方法

说明书

本发明公开了一种伊沙佐米或其盐光学异构体的测定方法，该方法采用高效液相色谱法，以多糖衍生物涂敷型正相与超临界SFC液相为手性柱，采用直链淀粉‑三‑(卤代甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相色谱柱，以正己烷‑乙醇‑叔丁醇混合液为流动相，对伊沙佐米或其盐进行异构体测定，该方法稳定可靠，灵敏度高，可用于伊沙佐米原料药开发过程中对映异构体的定量分析及生产过程中产品的质量控制。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种伊沙佐米或其盐光学异构体的分离检测方法。

背景技术

枸橼酸伊沙佐米，英文名：Ixazomib Citrate，化学名为：2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-5-氧-1,3,2-二氧硼戊环-4,4-二乙酸，结构式如式I所示：

枸橼酸伊沙佐米为武田制药公司开发的口服给药的蛋白酶抑制剂，用于多发性骨髓瘤的二线疗法。枸橼酸伊沙佐米为伊沙佐米的前药，经口服后在体内迅速水解释放出活性成分伊沙佐米，与来那度胺和地塞米松联用，治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。2015年11月20日在FDA上市，中国上市时间2018年4月。

根据专利文献CN101772507A和US10604537B2对枸橼酸伊沙佐米的相关报道，其合成路线如下所示：

伊沙佐米结构中含有一个手性中心，为R构型，由含有手性结构的起始物料（式IV）在酰胺缩合反应过程中引入，因此含有S构型的光学异构体杂质可能在R-伊沙佐米中引入并残留，根据欧洲药品管理局（EMA）对枸橼酸伊沙佐米的质量控制要求，异构体杂质的控制限度在活性成分中不超过0.5%。在原料药合成工艺开发过程中，起始物料、中间体及成品的异构体控制是质量研究的重要内容之一，目前伊沙佐米或其盐的异构体控制方法未见报道，因此，完善伊沙佐米或其盐光学异构体分析检测方法，对该药品的质量分析、质量控制以及提高药品的安全有效性具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供伊沙佐米或其盐在开发工艺中，S-异构体（即伊沙佐米异构体）在伊沙佐米（式II）和枸橼酸伊沙佐米(式I)中含量测定方法。本方法可很好地对光学异构体进行分离，从而可准确的测定光学异构体的含量，方法稳定可靠，灵敏度高。

为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：

本发明提供了一种伊沙佐米或其盐的异构体的检测方法，该方法为高效液相色谱分离检测方法，包括采用直链淀粉-三-(卤代甲基苯基氨基甲酸酯)为填料手性柱色谱柱，以正己烷-乙醇-叔丁醇混合溶液为流动相。

本发明所述的伊沙佐米或其盐选自伊沙佐米或者枸橼酸伊沙佐米。

本发明所述的分离检测方法中，流动相优选为正己烷-乙醇-叔丁醇，体积比为90:8-7:2-3，优选90:8:2。

本发明所述的所述分离检测方法中，其色谱条件：流动相流速为0.5-1.0ml/min，优选为1.0ml/min；色谱柱温度为30-40℃，优选为35℃；检测器采用紫外检测器，检测波长为225nm。

进一步的优选实施方案中，所述的色谱条件为：色谱柱填料为直链淀粉-三-(卤代甲基苯基氨基甲酸酯)，检测器采用紫外检测器（UV），流动相为正己烷-乙醇-叔丁醇，体积比为90:8-7:2-3，温度为30-40℃，流动相流速为0.5-1.0ml/min，检测波长为225nm。

进一步的优选实施方案中，所述的色谱条件为：色谱柱填料为直链淀粉-三-(卤代甲基苯基氨基甲酸酯)，检测器采用紫外检测器（UV），流动相为正己烷-乙醇-叔丁醇，体积比优选为90:8-7:2-3，温度为35℃，流动相流速为1.0ml/min，检测波长为225nm。