[发明专利]一种依帕司他晶型B的结晶制备方法

说明书

本发明涉及一种依帕司他晶型B的结晶制备方法。依帕司他晶型B是目前主要的依帕司他商业化晶型产品，但目前依帕司他晶型B的工业化制备还存在采用有害试剂、收率低、产品纯度低等缺陷。针对上述技术缺陷，本发明提供了一种依帕司他晶型B的制备方法，以晶型A或无定型依帕司他溶于醇类试剂中，通过蒸发‑冷却耦合结晶技术，可获得高纯度的晶型B产品。该方法产率高，并且制备过程中可以不采用有害试剂，更加适用于工业生产。

技术领域

本发明属于晶型药物制备技术领域，具体涉及一种依帕司他晶型B的结晶制备方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

依帕司他(Epalrestat，CAS号：82159-09-9)，分子式为C₁₅H₁₃NO₃S₂，分子量为319.40，化学结构式如下表所示。依帕司他作为一类醛糖还原酶抑制剂，可用于治疗糖尿病引发的末梢神经障碍、心跳异常等症状，最早由日本小野公司开发并上市。

依帕司他晶型A水溶性较差，导致体内溶解、释放量低，进而影响药物的生物利用度。多晶型作为药物普遍存在的一种现象，对改善药物理化性质具有重要的作用。同种药物的不同晶型往往具有不同的溶解性、稳定性等指标，进而会影响制剂产品的临床疗效。相关研究表明依帕司他不仅具有多晶型现象，而且还可与其他组分形成共晶产品。研究人员通过大量研究，发现并制备了依帕司他其他晶型产品。其中，专利JP2005298424A公开了依帕司他晶型B的制备方法，但由于其制备过程中溶剂用量极大，晶型B的制备效率极低，难以满足工业化的实际需求。专利CN105272934A提供了一种依帕司他晶型C的制备方法，通过甲基丁酮、甲基异丁酮与甲酸、乙酸的两次精制过程可获得纯度在99.9％以上的晶型C产品。由于晶型C制备溶剂沸点较高容易导致产品中溶剂残留超标，且晶型C缺乏临床数据，其应用推广受到很大限制。专利CN113277962A通过采用丙酮水溶剂体系成功制备了依帕司他-二甲双胍盐水合物，大幅提升了依帕司他的溶出速率，同时降低了二甲双胍的引湿性，然而该新盐型化合物目前仍处于临床前研究阶段，最终能否成功上市仍存在诸多不确定性。

依帕司他晶型B作为依帕司他已经商业化生产的重要晶型产品，其制备仍存在诸多缺陷，在一定程度上限制了其的规模化应用。专利CN107629021A通过采用甲醇与四氢呋喃混合溶剂体系，使得晶型B制备所需的溶剂用量降低至 14倍，但由于四氢呋喃具有一定的生殖毒性，在使用过程中会给操作人员带来一定的危害，限制了该方法的应用与推广。专利CN108191788A通过使用甲醇、乙醇等低碳醇进行高温打浆操作获得依帕司他晶型B产品。由于该法在高温区间停留时间较长，导致过程收率较低，不适于工业化放大。虽然通过加入酸或碱类试剂可提高其过程收率，但酸或碱类试剂的加入可能会导致局部pH变化剧烈引起杂质含量增加，对产品质量稳定性带来极大的不确定性。因此，寻找一种便于工业化应用、过程收率高、质量稳定的依帕司他晶型B的结晶制备方法显得尤为重要。

发明内容

基于上述技术背景，本发明目的在于提供一种稳定高效制备依帕司他晶型B 的方法，为了实现该技术目的，本发明提供以下技术方案：

本发明第一方面，提供一种依帕司他晶型B的结晶制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

将依帕司他原料溶于醇类溶剂中，溶解后溶液中固液比为0.01g/g～0.05g/g；将所述溶液转移至结晶器中进行一段蒸发，待馏出液达到所述醇类溶剂质量的 20～30％时停止蒸发，在此时温度终点恒温养晶30～60min；

进行二段蒸发，待两次蒸发的馏出液总重量达到所述醇类溶剂质量的45～ 65％时，停止蒸发；

降温至0～5℃，降温速率为1～2℃/min，并养晶60～90min；