[发明专利]共载双氢青蒿素及磷酸钙的生物矿化脂质体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种共载双氢青蒿素及磷酸钙的生物矿化脂质体及其制备方法和应用。其制备方法包括如下步骤：(1)将双氢青蒿素、脂质体载体材料和含有磷酸根离子的水溶液制备成双氢青蒿素脂质体溶液；(2)在所述双氢青蒿素脂质体溶液中加入氯化钙溶液，搅拌、过滤，即得。本发明利用脂质体来包载难溶性药物双氢青蒿素，并将磷酸钙通过生物矿化法共载于脂质体表面，获得了可供吸入的生物矿化脂质体溶液，该脂质体具有合适的粒径，良好的药物包封率、稳定性和雾化吸入性能以及优异的生物安全性，可以溶液雾化吸入的给药方式实现肺部精准局部递送，选择性作用于肺部肿瘤病灶部位，有效增加了肺部肿瘤病灶部位的药物沉积量，提高了其肺癌治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种共载双氢青蒿素及磷酸钙的生物矿化脂 质体及其制备方法和应用。

背景技术

肺癌具有极高的发病率以及病死率，其死亡率现已高居全球癌症相关死亡率的榜首，成 为了全球癌症相关死亡的第一大原因，严重威胁到了人类的身体健康以及生活质量，值得我 们的密切关注。迄今为止，临床上肺癌的治疗方法主要包括基础的手术切除、放射治疗以及化学药物治疗等。然而，这些疗法有限的临床效果、较大的毒副作用以及细胞耐药性的发展 等问题阻碍了肺癌治疗的进展。故此，亟需探寻一种高效安全的肺癌治疗策略，以克服现有 肺癌治疗疗法的缺点并减轻药物的毒副作用，对于肺癌的临床治疗具有重要意义。

将特定的药物通过吸入装置直接递送至肺部，以肺部为媒介实现局部或系统性疾病的治 疗手段被称为肺部吸入给药，相应递药系统称为肺部给药系统。肺部吸入给药可以通过特定 的吸入给药装置，将气雾、粉雾以及雾状液滴等形态的治疗药物通过呼吸道递送至肺部。现有多种吸入装置可用于肺部药物递送，例如压力定量吸入器，干粉吸入器以及雾化吸入器等。 作为一种非侵入性的药物递送系统，肺部吸入给药具有独特的肺部靶向能力，可以迅速提高 沉积于肺部的药物浓度，减少药物的全身暴露以及给药剂量、缩短起效时间、避开肝脏的首 过效应和减少药物的降解并且可提高患者的依从性，最终增加其治疗效果，是应用于肺癌等肺部相关疾病最直接且有效的给药方式。其中，以雾化液滴的形态进行雾化吸入给药相比气 雾、粉雾的方式而言，其不受患者呼吸行为的影响，所用包装材料要求较粉雾剂低，适用范 围广，儿童、老人都可方便使用。目前，雾化吸入给药已广泛应用于临床。

目前，临床上使用的双氢青蒿素制剂主要以双氢青蒿素片为主，也有混悬剂以及供直肠 给药栓剂等。据文献报道，双氢青蒿素对肺癌具有治疗作用，故若将其制备成水溶液进行雾 化吸入给药，可以有效提高其沉积于肺部的药物浓度，进而有效提高其抗肿瘤效果。但是双氢青蒿素难以溶于水，无法直接以雾状液滴的形态进行雾化吸入。并且若直接将其包裹于纳 米粒体系如脂质体中，其在递送过程中可能会出现药物提早泄露，除了影响药效的同时，还 会给暴露部位带来毒副作用反应。

发明内容

基于此，本发明提供了一种共载双氢青蒿素及磷酸钙的生物矿化脂质体的制备方法，该 方法制备的共载双氢青蒿素及磷酸钙的生物矿化脂质体，其双氢青蒿素直接包载于脂质体中， 磷酸钙形成外壳包覆于脂质体表面，以保护双氢青蒿素在到达靶向部位前在血液循环中泄露。该脂质体的溶液具有良好的雾化吸入性能，可以用于雾化吸入给药，经雾化吸入给药后，药 物将更集中于肺部局部区域；并且具有良好的pH响应性，在肿瘤微环境及溶酶体环境下可 以充分降解以快速释放所负载的Ca²⁺以及双氢青蒿素以达到良好抗肿瘤的效果。与此同时， 其可达到减少给药剂量，降低因双氢青蒿素提前泄露而导致的毒副作用的效果。

本发明包括如下技术方案。

一种共载双氢青蒿素及磷酸钙的生物矿化脂质体的制备方法，包括如下步骤：

(1)将双氢青蒿素、脂质体载体材料和含有磷酸根离子的水溶液制备成双氢青蒿素脂质 体溶液；

(2)在所述双氢青蒿素脂质体溶液中加入氯化钙溶液，搅拌、过滤，即得所述共载双氢 青蒿素及磷酸钙的生物矿化脂质体的溶液。

在其中一些实施例中，步骤(1)包括：