[发明专利]2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及一系列的2,6‑二氧杂螺[4,5]癸烷类化合物，及其在制备阿片受体μ激动剂相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(Ι)所示衍生化合物、其互变异构体或其药学上可接受的组合物。

本申请是申请日2018年10月12日，申请号为201880063806.1，发明名称为“2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一系列的2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类化合物，及其在制备阿片受体μ受体激动剂相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(Ι)所示衍生化合物、其互变异构体或其药学上可接受的组合物。

背景技术

本发明的2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类化合物是Gi蛋白“偏向性”阿片受体μ受体激动剂，具有多种治疗应用，特别是用于治疗疼痛和疼痛相关的紊乱。

阿片受体是一类以阿片样肽为配体的G蛋白偶联受体，μ、κ和δ受体是经典的三类阿片受体。阿片受体在体内分布广泛，但在神经系统的分布不均匀。在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度较高，这些结构与痛觉的整合及感受有关。

阿片类药物是目前临床上最有效的镇痛药物，但通常容易引起一些与靶点相关的副作用，如：呼吸抑制，便秘等。阿片类GPCR受体与配体结合后可以同时影响多条下游信号通路，包括Gi蛋白信号通路及β-Arrestin信号通路。目前研究表明，阿片类药物的镇痛作用来源于μ受体的Gi蛋白信号通路，而相关的副作用，如：呼吸抑制，便秘等，则与μ受体下游的β-Arrestin信号通路相关。与野生型小鼠相比，在β-Arrestin-2基因敲除的小鼠上注射吗啡后镇痛作用增强，且药效时间延长，而相关不良反应减弱。因此，Gi蛋白偏向性μ受体激动剂可以选择性激活Gi信号通路，而对β-Arrestin通路没有影响，或影响较小。因此，可以预期Gi蛋白偏向性μ受体激动剂在临床上有更好的镇痛作用，而阿片类相关不良反应则大大减少。

Travena公司的Gi蛋白偏向性μ受体激动药物TRV-130(Oliceridine)目前已经完成临床3期实验。在已经公布的二期临床数据中，TRV-130展现出了良好的镇痛效果，并且副作用相对于吗啡显著减少。在专利WO2012129495A1中公开了TRV-130(对照化合物1)和对照化合物2的结构。

发明内容

本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

环A选自6-10元芳基和5～10元杂环基，所述6-10元芳基或5～10元杂环基任选被1、2或3个R取代；环B选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被1、2或3个R取代；

R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基，所述C_1-3烷基或C_1-3烷氧基任选被1、2或3个R’取代；

R’选自：F、Cl、Br、I、OH和NH₂；

带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；

带“#”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；

所述5-10元杂环基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。

本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、Me、Et和所述Me、Et或任选被1、2或3个R’取代，其他变量如本发明所定义。