[发明专利]3-芳基-3-(磺胺苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为3‑芳基‑3‑(磺胺苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及应用。通式(1)所示结构的新型3‑取代芳基‑3‑(4‑磺酰胺基苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物。该类化合物实现了抑制酶的催化活性，在作为抗青光眼药物方面具有潜在应用。本发明涉及的通式(1)中的R的定义见说明书。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及3-取代芳基-3-(4-磺酰胺基苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及医药用途。

背景技术

碳酸酐酶(Carbonic anhydrase,CA,EC 4.2.1.1)是一种含锌金属蛋白酶，在CO₂的可逆水合反应中具有催化活性，在真核生物和原核生物中普遍存在。CA II与青光眼的关系早在1949至1955年间就被报道了。房水的主要成分是钠盐形式的碳酸氢盐。房水所需的水是通过眼内睫状组织的被动渗透过程获得的。睫状体非色素上皮细胞中的CA，催化CO₂的水合反应生成HCO₃^-，再借助离子通道或转运体分泌于房水。CA II抑制剂可抑制CA的活性，使HCO₃^-的生成减少，从而抑制水进入房水的被动转运过程，也就抑制了房水的生成。青光眼病人由于房水外排不畅而引起眼内压升高，CA II抑制剂使房水的生成减少，起到降低眼压作用，临床上用于治疗青光眼。

CA II含有一个明显的活性空腔，近锥形，活性位点含有一个与氢氧根离子结合的锌离子。活性位点还包含一个由疏水性氨基酸组成疏水区，其对侧为亲水区，由亲水性氨基酸组成。对锌离子，亲水区和疏水区进行封闭和占据是将是CA II抑制剂开发的方向。可与三个活性位点结合的CA II抑制剂少有报导，因此，得到一种能够同时结合锌离子、疏水区和亲水区的CA II抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于设计与合成3-取代芳基-3-(4-磺酰胺基苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及医药用途。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种3-芳基-3-(磺胺苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物，其特征在于：化合物如通式(1)所示

通式中：

为单键或双键，双键包括顺式和反式结构；

R₁选自H、羟基，未取代或被至少一个下述基团取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基，下述基团选自卤素、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种；未取代或如下述基团取代的氨基，如下述基团选自C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基或C2-6炔基羰基；未取代或下述基团取代的硫酰胺基或酰胺基，其中取代硫酰胺基或酰胺基中所述氨基的下述基团选自C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基或C2-6炔基羰基；未取代或被至少一个下述基团取代的苯基、联苯基、萘基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环、呋喃环，下述基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、苄氧羰基、C1-6卤代烷基；

R₂选自H、钾离子、钠离子、锂离子或铵离子；未取代或被至少一个下述基团取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基，下述基团选自卤素、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种；