[发明专利]靶向IL13RA2的抗体、嵌合抗原受体及其用途

说明书

本发明公开了一种靶向IL13RA2的抗体、嵌合抗原受体及其用途。所述靶向IL13RA2的抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明还公开了所述抗体的制备方法，包含所述抗体的嵌合抗原受体，编码其的核酸、重组表达载体、转化体，抗体药物偶联物，药物组合物，试剂盒和套装药盒，和它们的应用。本发明提供的抗IL13RA2抗体只针对IL13RA2高表达细胞有杀伤，具有很好的特异性和安全性。

技术领域

本发明涉及分子生物学、细胞生物学和免疫肿瘤学领域。特别是，本发明提供抗IL13RA2抗体、包含所述抗IL13RA2抗体的嵌合抗原受体（CARs）（IL13RA2 CARs）、表达所述IL13RA2 CARs的基因工程免疫效应细胞，以及它们在治疗肿瘤或癌症中的用途。

背景技术

恶性神经胶质瘤（malignant gliomas，MG），包括多形性成胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤，在美国每年的新增病例有20000例。根据美国脑部肿瘤协会的统计，截至2010年，美国有140000人患有恶性的脑部肿瘤。尽管MG是一种罕见的疾病，但是它的恶性程度以及致死率是非常高的。现有的标准治疗手段，效果非常有限，外科手术以及放疗后的五年生存率也非常低。对于手术后复发的病人，新的治疗选择也非常少。因此，开发新的靶点，新的治疗手段是广大病人的迫切需求。

白介素13受体a2（Interleukin-13 Receptor subunit alpha 2，IL13RA2）是特异性高表达于人神经胶质瘤等恶性肿瘤细胞表面的肿瘤特异性标志物（Dehinski等, (1995)Clin.Cancer Res.1,1253-1258）。人IL13RA2作为人神经胶质瘤的治疗靶点早在1988年己引起美国FDA的注意，该组织先后制备了针对人IL13RA2治疗靶点的药物IL-13-PE38和针对人IL13RA2的单链抗体scFv-PE融合分子。尽管IL-13-PE38己在神经胶质瘤、头颈部肿瘤、卵巢癌和肾癌等恶性肿瘤的治疗中取得了疗效并己被美国FDA批准进入临床期治疗，但由于在治疗过程中，IL-13-PE38不仅与肿瘤细胞表面特异性表达的人IL13RA2结合，也可以与表达于正常组织细胞表面的IL13RAl结合，损伤正常组织和细胞。由于缺乏严格的靶向性，限制了IL-13-PE38的进一步应用。因此，需要进一步开发特异性靶向人IL13RA2高表达肿瘤细胞、安全性更好的治疗药物。

尽管在对恶性神经胶质瘤的了解方面有了显著的进步，但在过去十年中，死亡率保持稳定，并且迫切需要新的创新疗法。迄今为止，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（ChimericAntigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）已成为有前途的癌症疗法，然而，仍然需要进一步和改进的T细胞免疫疗法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，现有技术中抗IL13RA2抗体对非人IL13RA2高表达肿瘤细胞存在非特异性杀伤的问题，从而提供特异性更好的抗IL13RA2抗体、包含所述抗IL13RA2抗体的嵌合抗原受体（CARs）（IL13RA2 CARs）、表达所述IL13RA2 CARs的基因工程免疫效应细胞，以及它们在治疗肿瘤或癌症中的用途。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案之一为：一种靶向IL13RA2的抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1的氨基酸序列如SEQ IDNO: 14所示，所述HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO: 15所示，所述HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 16所示，所述LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO: 8所示，所述LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO: 9所示，所述LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 10所示。本发明提供的抗IL13RA2抗体针对IL13RA2高表达细胞有杀伤，具有很好的特异性和安全性。