[发明专利]使用芬氟拉明治疗Lennox-Gastaut综合征的方法

说明书

本申请涉及使用芬氟拉明治疗Lennox‑Gastaut综合征的方法。一种在患者(例如先前诊断为患有Lennox综合征的患者)中治疗和/或预防Lennox‑Gastaut综合征(LGS)症状(也被称为Lennox综合征)的方法，通过向该患者给予有效剂量的芬氟拉明或其药学上可接受的盐。以小于约2.0至约0.01mg/kg/天的优选剂量治疗Lennox综合症患者。

本申请是中国专利申请号201680049517.7的分案申请。

发明领域

本发明一般涉及治疗方法领域，特别涉及治疗人类患者的方法，更具体地涉及治疗诊断为Lennox-Gastaut综合征的人类患者。

背景技术

本发明涉及使用安非他明衍生物，特别是芬氟拉明治疗Lennox-Gastaut综合征(“LGS”，有时称为“Lennox综合征”)的症状。

芬氟拉明，即3-三氟甲基-N-乙基安非他明，是具有以下结构的安非他明衍生物：

(RS)-N-乙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺

芬氟拉明于1973年首次在美国上市，并与芬特明联合给药用于预防和治疗肥胖症。然而，在1997年，它被撤出美国和全球市场，因为它的使用与心脏瓣膜纤维化和肺动脉高压的发生有关。随后，该药在全球范围内撤出销售，并且不再被指定用于任何治疗领域。不受理论约束，与使用芬氟拉明作为厌食剂相关的不利作用被认为可归因于芬氟拉明的主要代谢物诺芬氟拉明和与心脏瓣膜肥大相关的5-HT2B受体的相互作用。

芬氟拉明通过肝脏中的细胞色素P450酶在体内代谢为诺芬氟拉明。细胞色素P450酶如CYP2D6和CYP1A2主要负责在人体内从芬氟拉明产生诺芬氟拉明。这种代谢包括裂解N-乙基以产生如下所示的诺芬氟拉明。

尽管过去有将高剂量芬氟拉明用于治疗成人肥胖时产生的心血管安全性担心，但已尝试确定该产品的其他治疗用途，同时权衡已知的芬氟拉明心血管风险与潜在治疗益处。急需新的治疗选项的一种疾病是癫痫，特别是用已知治疗难治的癫痫综合征。癫痫是以复发性癫痫发作敏感性为特点的大脑的状况。癫痫有许多原因，包括但不限于出生创伤，围产期感染，缺氧，感染性疾病，摄入毒素，脑肿瘤，遗传性疾病或退行性疾病，头部损伤或创伤，代谢紊乱，脑血管意外事件和戒酒。

在本发明人的工作之前，芬氟拉明在癫痫患者中的效力的研究虽然显示出一些初步的希望，但是远远没有确定性，并且有一个共同的模式，即芬氟拉明的主要作用是针对引起或诱导癫痫发作的行为，而不是治疗或预防癫痫发作本身。

例如，Aicardi和Gastaut(New England Journal ofMedicine(1985)，313：1419和Archives of Neurology(1988)45：923-925)报道了4例自我诱导的光敏性癫痫发作，即由患者故意凝视明亮的光线或阳光引起的癫痫发作，对芬氟拉明的治疗有反应。

Clemens在Epilepsy Research(1988)2：340-343中报道了一个病例研究，其中用芬氟拉明治疗患有对抗惊厥治疗有抗性的模式敏感性癫痫发作的男孩以遏制患者的强迫性癫痫发作行为。据报道芬氟拉明成功地终止了这些自我诱导的癫痫发作，作者认为这是因为芬氟拉明阻断了对癫痫发作敏感的触发机制，即不是通过治疗癫痫本身。