[发明专利]二苯甲酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本申请提供了一种二苯甲酮类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：其中，X为‑(C＝O)‑NH‑或‑NH‑(C＝O)‑；n为1‑10的整数；R₁、R₂、R₃分别表示一个或多个取代基，多个取代基可相同或不同，R₁、R₂、R₃各自独立地选自氢、卤素、C_1‑5烷基、C_1‑5烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基中的一个或多个。本发明的化合物能够调控K_v11.1通道，恢复或逆转阿司咪唑对K_v11.1通道的抑制作用，降低阿司咪唑的心脏毒性以及具有缓解获得性LQTS的药学活性，是治疗获得性LQTS的潜在药物。

技术领域

本申请涉及医药技术领域，具体涉及一种二苯甲酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本申请的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

K_v11.1通道蛋白在人脑、心脏、内分泌系统及脾脏和肝脏等组织中均有表达，而在心肌细胞中表达最多。K_v11.1通常与心律失常、癌症、精神分裂症和内分泌失调等疾病密切相关；其中，心律失常是由于K_v11.1通道蛋白在心肌细胞中的异常表达或者药物阻滞通道所致。

心律失常是指心脏电冲动的频率、节律、起源部位、传导速度和激动次序的异常，长QT综合征(LQTS)是心律失常中的一种。hERG基因(KCNH2)发生功能丧失性突变或者通道被外界药物阻断可导致患者心肌细胞动作电位(Action Potential Duration,APD)的延长，即：心电图中QT间期的延长，T波异常诱发LQTS，产生室性心律失常，引发尖端扭转型室性心动过速(Torsades de Pointes,TdP)、心室颤动(Ventricular Fibrillation,VF)，甚至猝死。LQTS可分为先天性和获得性两种，先天性LQTS是由于K_v11.1通道发生功能丧失性基因突变引起I_kr通道蛋白质分子结构异常，使得快速延迟整流钾离子电流外流减少，导致心律失常。另一方面，人们使用部分抗心律失常药物(如：胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、依布替利和多非替利等)或者治疗其他疾病的药物(如：抗过敏药、抗精神病药物、促动力剂、抗肿瘤药物、抗菌药等)，这些药物会阻断K_v11.1通道，使钾离子外流减少，从而产生获得性LQTS。

发明内容

本发明提供了二苯甲酮类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的二苯甲酮类化合物能够调节K_v11.1通道活性，这表现为本发明所述化合物对K_v11.1通道介导钾电流的激活或抑制作用；同时，对K_v11.1通道具有较强激活作用的化合物可用于逆转通道阻断剂阿司咪唑引起的钾离子外流减少效应，增加通道功能；此外，本发明所述化合物对心脏传导速度也有影响，可明显缩短阿司咪唑阻断通道引起的心脏传导时间延长的副作用；最后，本发明对所述化合物的激活失活机制进行研究，所述化合物可使稳态激活曲线左移、通道失活曲线右移，因此，化合物使K_v11.1通道更易激活而不易失活。因此，本发明提供的二苯甲酮类化合物或其药学上可接受的盐，或者包含这些化合物的药物组合物或药物制剂可显著缓解阿司咪唑的心脏毒性，在治疗获得性LQTS领域具有较高的应用价值。

具体地，本发明提供了以下的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本发明的技术方案。

在本发明的第一方面，本发明提供了一种二苯甲酮类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：

其中，X为-(C＝O)-NH-或-NH-(C＝O)-；n为1-10的整数；