[发明专利]雷替曲塞在制备靶向CHMP3基因的药物中的应用

说明书

本发明公开了雷替曲塞在制备靶向CHMP3基因的药物中的应用。该药物可通过靶向CHMP3基因抑制肝癌细胞的生长、侵袭和/或迁移。本发明首次筛选鉴定出了小分子化合物雷替曲塞可靶向结合CHMP3，并证明了雷替曲塞可通过靶向CHMP3抑制肝癌细胞的体外生长和迁移。雷替曲塞将在CHMP3相关的抗病毒感染及其他肿瘤治疗领域有望取得良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药工程技术领域，具体涉及一种雷替曲塞在制备靶向CHMP3基因的药物中的应用。

背景技术

转运必需内体分选复合物(endosomal sorting complex required fortransport，ESCRT)是细胞内的一类重要的分子机器，在维持细胞正常生理功能的运转方面发挥了不可或缺的作用。它能够介导细胞膜蛋白的溶酶体降解及胞外囊泡(sEV)的合成与分泌，广泛参与肿瘤、神经退行性疾病、感染性疾病等许多人类疾病的发生发展过程。ESCRT由ESCRT-0、ESCRT-Ⅰ、ESCRT-Ⅱ、ESCRT-Ⅲ、ATP酶复合物Vps4和其它一些辅助组分构成。其中，ESCRT-Ⅲ复合物在sEV形成、胞质分裂、病毒出芽、自体内吞、细胞自噬、胞膜损伤修复以及胞内信号转导等诸多细胞进程中均发挥重要调控作用。

ESCRT-III复合物主要包括CHMP4B、CHMP3和CHMP2A三个核心亚基及一些其他组分。研究发现，ESCRT-III是ESCRT分子机器中最古老、最保守的一个成员，即使在古细菌中也发现了ESCRT-III复合体和Vps4蛋白的类似物。此外，不同于其他ESCRT组分，ESCRT-III并不是一个稳定的复合物，当处于未激活状态时，其组分在细胞内保持游离单体状态；一旦被激活，其各个亚单位会相互结合并组装成为复合物发挥功能。在众多物种中，ESCRT-III复合体在细胞分裂及质膜裂解过程中都发挥了十分重要的调控作用。在ESCRT依赖的sEV生物发生过程中，ESCRT-III的基本功能为通过将其核心亚基CHMP4B、CHMP3和CHMP2A组装形成膜结合螺旋，从而介导膜变形和断裂来驱动膜收缩，最终导致质膜衍生的sEV的释放；同时，有研究发现ESCRT-III同样参与调控ESCRT非依赖的sEV的分泌过程。除了介导sEV的生物发生及分泌过程，ESCRT-Ⅲ还可参与有丝分裂末期质膜分离、病毒出芽、质膜修复、神经元剪枝、核膜重塑等生理过程。

作为ESCRT-Ⅲ的核心组分，目前已有研究报道指出在人类和其他生物中，CHMP3在维持细胞膜完整性、细胞间信号传递和细胞分裂中发挥着关键作用。并且研究发现抑制CHMP3的蛋白功能可干扰小鼠和猴子体内HIV病毒和埃博拉病毒等有包膜病毒的复制，破坏了有包膜病毒离开受感染细胞的能力，从而抑制了宿主体内的病毒感染过程。但目前尚未见针对靶向CHMP3基因的相关报道。

发明内容

针对现有技术中的上述不足，本发明提供雷替曲塞在制备靶向CHMP3基因的药物中的应用，本发明根据CHMP3蛋白结构，通过计算机高通量虚拟筛选分析预测出一系列可靶向CHMP3的小分子化合物，并进一步利用体外实验鉴定及验证了小分子化合物雷替曲塞(Raltitrexed)可靶向结合CHMP3。同时，利用肝癌细胞模型证实了雷替曲塞可通过靶向CHMP3发挥抑制肝癌发展的作用。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

雷替曲塞或其水合物、盐或衍生物在制备靶向CHMP3基因的药物中的应用。

进一步地，药物通过靶向CHMP3基因治疗由CHMP3基因诱导的病症。

进一步地，病症为肝癌、胰腺癌、胸腺癌或弥漫性大B细胞淋巴瘤。

进一步地，药物通过靶向CHMP3基因抑制肝癌细胞的生长、侵袭和/或迁移。

一种肝癌抑制剂，该抑制剂包括作为活性成分的或其水合物、盐或衍生物，以及其在药学上可接受的辅料。