[发明专利]一种新型α-甲基查耳酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种新型α‑甲基查耳酮类化合物及其制备方法和应用，其分子结构式如下所示：；新查尔酮的名称为MB21‑11。本发明中：①利用药学前沿领域—计算机辅助药物设计法，以药物作用靶点的结合要求而设计出该新化合物的化学结构式；②利用缩合反应原理，以取代苯丙酮和取代苯甲醛为原料，在缓和的反应条件下合成该化合物；③在其分离纯化中，不需要硅胶柱层析，流程简单，不需要耗费大量的有机试剂，绿色环保；此方法可用于分离纯化性质非常接近的查尔酮类化合物，适用性广；分离纯化速度快，仅需几分钟就可以完成整个纯化分离过程；纯化产物回收率高，纯度高；所用的溶剂可回收重复利用，成本低；重现性好，晶型均一规则。

技术领域

本发明涉及药物化学中查尔酮类新化合物的结构设计、化学合成及合成之后目标产物的分离纯化技术领域，尤其涉及一种新型α-甲基查耳酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

目前，子宫颈癌的化疗中，化疗毒性和癌的复发成为重要的临床疑难问题。从天然先导化合物的发现、衍生物的结构设计、化学合成和药理筛选，并从中筛选出有效低毒的创新候选药物是新药研究中的一个策略。

研究显示，肿瘤干细胞对放化疗不敏感，而放化疗结束后引起癌复发的主要根源。本课题组利用天然先导化合物的筛选及计算机辅助药物设计等手段，设计出了一种新型的α-甲基查尔酮类化合物，对查尔酮类的传统合成工艺和分离纯化工艺做了优化，并通过药理实验发现，本新化合物对肿瘤干细胞的6种标记物蛋白的表达可产生显著的下调作用，并本身还有显著的抑制子宫颈癌增殖及促进癌细胞凋亡的活性，从而显示出一种新型预防子宫颈癌复发转移的创新候选药物潜力。

在结构设计中，利用计算机辅助药物设计方法，在一种天然抗肿瘤先导化合物的基础上对新查尔酮做了结构设计。

在化学合成和分离纯化方面，对查尔酮类化合物的传统合成和纯化方法做了显著的改进。对查尔酮的结构修饰主要是在2个苯环上引入不同取代基来增加化合物活性，而对2个苯环之间α，β-不饱和酮进行取代的报道较少。在查尔酮结构中，除了α，β-双键自身存在顺反几何异构之外，羰基与α，β-双键间的构象还会因α位取代情况的不同而不同：在α位未取代的查尔酮衍生物的晶体结构中，羰基与α，β-双键呈顺式构象；当α位引入取代基时，两者之间即呈反式构象。而这种构象差异，也可导致化合物抗癌活性的不同。H.N.Pati等人研究发现，查尔酮的甲氧基具有增强查尔酮的抗有丝分裂作用，从而增强抗癌效果。EvelynWinter研究发现查尔酮A环上的2，4位上含有两个甲氧基效果最优。Nicholas J等人研究发现3，4，5-三甲氧基-3′-羟基-4′-甲氧基查尔酮在对K562细胞IC₅₀达到0.0043μM，具有很好体外的抑制活性。随着查尔酮类化合物合成方法的及生物活性的深入研究，为创新药提供了保障，现有的关于查尔酮类衍生物的纯化分离主要采用硅胶柱层析及半制备液相仪的使用，其局限性是操作流程复杂，需要消耗大量的有机试剂，还需要耗费大量时间摸索展开剂的配比，成本高，有机试剂有一定的毒性。

发明内容

本发明提供了一种新型α-甲基查耳酮类化合物及其制备方法和应用，以解决上述背景技术中提出的问题。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种新型α-甲基查耳酮类化合物及其制备方法和应用，其分子结构式如下所示：

作为本技术方案的进一步改进方案：

本类新化合物的结构设计原理中，利用计算机辅助药物设计法中的靶点/配基分子对接技术，以结合自由能最小化为依据，设计出具有预期抗癌潜力的该新化合物的分子结构式，其结构设计方法如下：