[发明专利]小檗碱-双环醇共不定形复合物，其制备方法和应用

权利要求书

1.一种小檗碱-双环醇共不定形复合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)小檗碱与双环醇按摩尔比6:1～36混合，优选的，摩尔比4:1～16，更优选的，摩尔比2:1～4，最优选的，摩尔比2：1～2；

(2)使用研磨法、减压旋转蒸发法制备所述小檗碱-双环醇共不定形复合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，

所述的研磨法的步骤参数为：使用高速球磨仪，在室温下，45％RH中，干燥研磨制备，研磨频率为20-30Hz，干燥研磨时间为20-60分钟，研磨至8μm粒径；

所述减压旋转蒸发法的步骤参数为：将小檗碱与双环醇溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液，于35-60℃温度下减压旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合溶剂，优选为乙醇；所述减压旋转蒸发的温度优选为45-55℃。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，

所述的小檗碱为小檗碱或其药学上可接受的盐；所述药学上可接受的盐为小檗碱与无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸；所述的有机酸包括但不限于草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、邻苯二甲酸或对甲苯磺酸；优选的，所述的小檗碱为盐酸小檗碱。

所述的双环醇类化合物为双环醇或其衍生物；所述的双环醇衍生物为，双环醇和在体内代谢为双环醇的衍生物，所述的双环醇的衍生物包括但不限于，联苯双酯、双环醇氨基酸酯、双环醇糖苷类化合物、双环醇-谷胱甘肽缀合物、双环醇-亮氨酰胺；优选的，所述的双环醇结构式为：

4.由权利要求1-3任一所述的方法制备得到的小檗碱-双环醇共不定形复合物。

5.根据权利要求4所述的小檗碱-双环醇共不定形复合物，其特征在于，所述的小檗碱-双环醇共不定形复合物中的两药的溶出行为具有一致性；具体的，小檗碱溶出速率为6小时溶出大于70％、双环醇6小时溶出大于40％；所述的溶出速率以药典方法测定。

6.根据权利要求4或5所述的小檗碱-双环醇共不定形复合物，其特征在于，

(1)所述的小檗碱-双环醇共不定形复合物的X射线衍射图谱无小檗碱和双环醇的特征衍射峰；

或(2)所述的小檗碱-双环醇共不定形复合物用KBr压片后的红外光谱性质为：

1)在3600-3600cm^-1处无小檗碱及双环醇的特征吸收峰；

2)在1703.0cm^-1处的C＝O特征峰消失；

3)在3065、3014、2942、2844、1770、1695、1638、1601、1567、1506、1480、1458、1385、1361、1340、1272、1233、1211、1181、1162、1127、1098、1062、1034、994、972、935、910、859、819、788、763、739、729、647、627、588、567、535、503、461、438、424cm^-1处存在红外光谱特征峰。

或(3)所述的小檗碱-双环醇共不定形复合物用差式扫描量热分析法测定，无小檗碱及双环醇的特征熔解峰。

7.包含权利要求4-6任一所述的小檗碱-双环醇共不定形复合物的药物或药物组合物，其包含治疗有效量的所述小檗碱-双环醇共不定形复合物，以及药物上可接受的赋形剂。