[发明专利]考虑界面信息和相互作用能的蛋白质-DNA结合亲和性预测方法

说明书

考虑界面信息和相互作用能的蛋白质‑DNA结合亲和性预测方法，属于蛋白质‑DNA相互作用与识别预测技术领域。首先构建训练集和测试集，根据实验结合亲和性数据以及复合物结构PDB ID号，取得340个样本，其中36个作为独立测试集，其余作为训练集；然后按以下三个步骤进行：1：对复合物结构进行分类；2：提取复合物特征；3：使用集成回归模型预测复合物结合亲和性。在此过程种，根据DNA结构类型和蛋白质上结合残基占比对复合物进行分类，并针对每种复合物类型提取各自的最优特征组合；除蛋白质和DNA的序列和结构特征外，加入了界面特征和相互作用能特征。

技术领域

本发明属于蛋白质-DNA相互作用与识别预测技术领域，是一种基于复合物结构的蛋白质-DNA结合亲和性的预测方法。

背景技术

蛋白质-DNA相互作用在DNA复制、转录等多种生命活动过程中发挥着重要作用。蛋白质-DNA特异性识别和相互作用机制的研究有助于推动基因表达调控网络和相关药物设计的研究进展^[1]。结合亲和性是一个反应受体-配体结合能力的物理量，可用分子间的结合自由能来表示，后者可根据反应动力学中的解离常数K_d来确定^[2]。结合自由能越低，结合亲和性越高。蛋白质-DNA的结合亲和性是用来衡量两分子间是否可以形成稳定复合物的重要指标，在很大程度上决定了其构效关系^[3]。准确获得蛋白质-DNA的结合亲和性对理解蛋白质-DNA特异性识别机制、成功预测复合物结构，及设计高亲和力、高特异性的药物至关重要。

目前，实验测定结合亲和性的方法有电泳迁移率测定法^[4]、过滤结合测定法^[5]、荧光光谱法^[6]、等温滴定量热法^[7]和表面等离子体共振法等^[8]。由于实验条件的限制，这些方法很难普及，更难于大规模应用。因此，亟待发展有效的理论方法来预测蛋白质-DNA结合亲和性。目前，已知复合物结构的实验结合亲和性数据不断积累，这为开发基于结构的计算方法来准确预测蛋白质-DNA结合亲和性提供了可能。

在过去的几十年里，各种预测结合亲和性的计算方法迅速发展。经典的结合自由能计算方法包括自由能微扰(free energy perturbation,FEP)^[9]、热力学积分(thermodynamic integration,TI)^[10]和MM-PBSA(Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area)^[11]等方法。这些方法建立在严格的物理学基础上，一直被认为是最严谨的方法，但它们都需要分子动力学模拟来花费大量的时间对构象系综进行采样，应用起来有一定困难。除了经典的方法外，人们还发展了其他方法，包括基于力场的打分函数^[12]、基于知识的统计势^[13,14]、经验打分函数^[15]，以及机器学习方法等^[16,17]，这些方法已被广泛应用于蛋白质-蛋白质/配体结合亲和性的预测。但是，目前用于预测蛋白质-DNA结合亲和性的方法屈指可数，这一方面是由于蛋白质-DNA相互作用的复杂性，另一方面是由于实验测定的蛋白质-DNA结合亲和性数据有限。