[发明专利]一类苯并七元环类化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：所述化合物具有很好的选择性抑制雌激素受体活性的抑制能力和对雌激素受体野生型、Y537S及D538G突变体的人乳腺癌细胞株MCF‑7细胞株的抗增殖活性，本发明所提供的化合物能够用于预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病和病症。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种苯并七元环类化合物及其制备方法和应用，本发明公开了其作为雌激素失败后调节剂预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病和病症的用途。

背景技术

在新诊断的女性癌症中，乳腺癌是发病率最高的癌种。而在所有新诊断的乳腺癌中，雌激素受体阳性(ER+)分群病人占75％左右。由于雌激素受体在这部分病人肿瘤中的重要作用，目前主要的治疗都是针对这条信号通路进行，包括使用芳香酶抑制剂如依西美坦、来曲唑、阿那曲唑抑制雌激素合成，使用雌激素受体调节剂(SERM)如他莫西芬或降解剂(SERD)氟维司群直接抑制雌激素受体功能。

在临床上这些疗法的耐药仍然是一个主要的问题。目前的研究发现了很多耐药机制，包括：其他激酶及相关信号通路的激活，尤其是HER2；细胞周期相关信号通路的失调；ER共激活因子异常表达；以及ER蛋白自身的突变。在大约30％对内分泌疗法耐药的病人中都发现了ER的热点突变。这些突变会导致不依赖于配体的受体持续激活，导致对现有疗法的耐药。

带有ER热点突变的病人预后明显差于野生型ER。然而，即使是在针对雌激素受体的多线标准疗法失败耐药后，这部分肿瘤仍然依赖于雌激素受体的功能。所以，开发基于新作用机制的雌激素受体相关信号通路疗法仍然很有必要。

在小分子靶向抗肿瘤药物开发的过程中，非可逆抑制剂是解决耐药的一种重要思路。一个比较经典的例子是EGFR受体不可逆抑制剂阿法替尼的开发(2013年上市)，其结构中的亲电活性基团丙烯酰胺与EGFR受体活性位点中的半胱氨酸残基(巯基)形成共价键，克服了第一代EGFR(吉非替尼、厄洛替尼等)受体抑制剂出现的耐药性问题，同时对非耐药性EGFR受体也表现出良好的活性。非可逆抑制思路同样有希望用于耐药ER+病人的药物开发。

发明内容

发明要解决的问题

为了解决上述问题，本发明提供了一类能够预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病和病症的苯并七元环类化合物。

用于解决问题的方案

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：

其中，

每一个R¹独立地选自-H,D,-OH,-NH₂,-COOH,-CH₂NH₂和-CH₂OH；

R²选自取代或未取代的芳基、杂环基和杂芳基；

R³选自-(CH₂)_pCH＝CHCONR⁴R⁵和-COCH＝CR⁶R⁷，其中，

R⁴，R⁵，R⁶，R⁷分别独立地选自-H、D、烷基、环烷基和杂环基；