[发明专利]D-薄荷胺、L-新薄荷胺及其制备方法

说明书

本发明涉及薄荷醇合成制备技术领域，特别是两种构型的手性薄荷胺及其制备方法。本发明以D‑薄荷醇为原料，通过Mitsunobu反应生成构型翻转的醇酯中间体，水解得到L‑新薄荷醇，和D‑薄荷醇再次通过Mitsunobu反应得到两种薄荷酰亚胺中间体，肼解得到D‑薄荷胺和L‑新薄荷胺。该合成方法路线新颖，实验操作简单，为清凉剂的发现和催化不对称反应提供了合适的工具分子。

技术领域

本发明涉及薄荷醇合成制备技术领域，特别是D-薄荷胺、L-新薄荷胺及其制备方法。

背景技术

薄荷醇(又名薄荷脑)，是一种具有清凉性的化合物，不同构型的清凉效果不一致，其中又以L-薄荷醇最佳，广泛运用于食品，烟草，医药，日化等行业。但是L-薄荷醇的缺点也比较明显，难溶于水，挥发性强，薄荷味比较重，影响了其进一步的使用空间。为了克服传统薄荷醇的局限性，以薄荷醇的基本骨架衍生的化合物成为新型清凉剂的研发方向，例如薄荷酯，薄荷醚，薄荷酰胺等，其中以手性薄荷胺为分子结构基础的胺基衍生物目前研究较少，具有比较大的发展空间。

此外，手性薄荷胺由于其具有三个手性中心的六元环结构，作为手性诱导源，在催化不对称合成中也有着广泛的用途，例如王世海以手性薄荷胺为原料制备的N-薄荷基α-溴代苯乙酰胺，用作非手性单体甲基丙烯酸-1-苯基二苯并环庚醇酯的原子转移自由基聚合的手性引发剂。周宜荣选择手性薄荷胺与各类氨基酸缩合，得到了一系列结构新颖的手性二仲胺配体，用来催化不对称Henry反应和Michael加成反应。

目前手性薄荷胺的合成途径主要是通过酮肟转化，将薄荷醇氧化成薄荷酮，之后与盐酸羟胺反应得到薄荷酮肟，Kozlov使用铂黑-冰醋酸体系和雷尼镍-甲醇体系将薄荷酮肟转化为手性薄荷胺，但是产物复杂，非对映体产率接近60％，而Schopohl等采用大当量的金属钠(20倍)在无水乙醇中还原薄荷酮肟，Demidova等以Au/Al₂O₃为载体，用金纳米颗粒催化氢气还原薄荷酮肟，均可以较高选择性的获得(1R,2R,5R)-手性薄荷胺([α]_D²⁰＝-35.7°)。上述路线中使用到了铬试剂和大量的过渡金属催化反应，污染性和实验危险较大，此外也仅能获得一种构型的手性薄荷胺，存在着一定的局限性。

发明内容

为了解决现有技术中手性薄荷胺的合成途径存在的污染性和实验危险较大，产物构型单一的问题，本发明的目的之一是提供一种D-薄荷胺的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种D-薄荷胺的制备方法，包括如下步骤：

步骤1、取D-薄荷醇、对硝基苯甲酸和三苯基膦于反应瓶中，加入四氢呋喃至溶解，冰浴条件下缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯，滴加完毕转移至室温反应8-12h，其中D-薄荷醇与对硝基苯甲酸、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯的物质的量的比为1:1:1.5:1.5，反应产物经洗涤、萃取、浓缩和纯化，得到式(1b)的L-新薄荷醇酯；

步骤2、取式(1b)的L-新薄荷醇酯溶于甲醇中，分批加入碳酸钾，其中D-新薄荷醇酯与碳酸钾的物质的量的比为1:2，室温搅拌下反应2-4h，反应液经过滤、洗涤、萃取和纯化得到式(2b)的L-新薄荷醇；

步骤3、取式(2b)的L-新薄荷醇、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦加入到四氢呋喃中溶解，冰浴条件下缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯，其中，D-新薄荷醇、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的物质的量的比为1:1:1.5:1.5，滴加完毕转移至室温反应8-12h，反应液经洗涤、萃取、浓缩和柱层析纯化，得到式(3b)的D-薄荷酰亚胺中间体；

步骤4、取式(3b)中的D-薄荷酰亚胺中间体，加入甲醇溶解，室温下加入80wt％水合肼溶液，D-薄荷酰亚胺中间体和水合肼溶液中水合肼的物质的量的比为1:5，升温至50-60℃反应4-6h至大量白色固体析出，过滤后调节滤液的pH为酸性，用乙酸乙酯稀释后加水萃取，调节水层的pH为碱性，再用乙酸乙酯分批萃取水层，合并有机层旋干得到无色液体即为式(4b)中的D-薄荷胺；