[发明专利]咪唑并哒嗪类衍生物及其应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种咪唑并哒嗪类衍生物及其应用。本发明提供的咪唑并哒嗪类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构，该咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药，对TRK、FLT3、RET、VEGFR2、DDR1等激酶具有不同程度的抑制作用，尤其是对TRKs激酶有很强的抑制活性，并且对Ba/F3‑TRKs稳定株的野生型及耐药型细胞增殖有很强的抑制活性。可以用于制备预防或者治疗由TRK酪氨酸激酶介导的疾病的药物，比如非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤和乳腺样分泌癌等。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种咪唑并哒嗪类衍生物及其应用。

背景技术

原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase，TRK)属于经典的细胞表面的跨膜型受体酪氨酸激酶，由TRKA、TRKB、TRKC三个亚型组成，分别由NTRK1、NTRK2及NTRK3基因编码。在正常的生理条件下，胞外不同的神经营养因子(Neurotrophin，NT)结合并激活TRK激酶，活化的TRK激酶可以激活其下游信号通路(主要为PI3K/AKT通路，Ras/Raf/MAPK通路以及PLCγ/PKC通路)，从而调控细胞的增殖、分化、存活、迁移等一系列生物学功能。研究表明当编码NTRK的3′端基因与其伴侣蛋白的5′端基因发生基因融合时，表达出的NTRK融合蛋白呈配体非依赖的形式激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。尽管NTRK基因融合在一些常见的肿瘤类型(如肺癌、乳腺癌、结肠癌等)发生频率较低(5％)，但在一些罕见肿瘤中它的发生率高达90％以上，例如先天纤维肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚层肾病，小儿黑色素瘤等。因此，TRK激酶被认为是一个有吸引力癌症治疗的“泛癌”药物靶标。目前，FDA批准了两款“不限癌种”TRK激酶抑制剂——拉罗替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼(Entrectinib)的上市。

拉罗替尼(larotrectinib)是由LOXO Oncology公司开发的选择性TRKA/B/C抑制剂。恩曲替尼(entrectinib)是一个多靶点的激酶抑制剂，同时具有ALK、ROS1和TRKs等激酶抑制活性。这两款药物最初在携带NTRK融合肿瘤的患者体内产生了强大的肿瘤增殖抑制效果，然而随着临床的使用，获得性的临床耐药突变随之而来。位于TRK激酶ATP结合口袋的氨基酸点突变是第一代TRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼的主要耐药机制，主要分为溶剂前沿点突变，如TRKA^G595R、TRKC^G623R、TRKC^G623E；门控位点突变，如TRKA^F589L；xDFG突变如TRKA^G667C、TRKA^G667A等。随后开发的第二代TRK抑制剂LOXO-195和TPX-0005等正处于临床研究中，他们主要针对TRK溶剂前沿等突变耐药，如TRKA^G595R、TRKC^G623R、TRKC^G623E，而对xDFG突变效果欠佳，目前还没有针对这些突变的抑制剂上市。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种咪唑并哒嗪类衍生物，以作为蛋白激酶抑制剂，能够有效抑制TRK、RET、FLT3、VEGFR2、DDR1等蛋白激酶的活性并且能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，尤其可以克服现有临床药物的耐药性。

本发明所提供的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种具有如式(Ⅰ)所示结构的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或前药：

其中，L选自酰胺基、脲基、砜基、亚硫酰基、磺酰胺基中的一种，

R₁选自氢、卤基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种，