[发明专利]基因标志物在非小细胞肺癌预后效果预测中的应用、预测装置以及计算机可读取介质

说明书

本发明涉及基因标志物在非小细胞肺癌预后效果预测中的的应用、预测装置以及计算机可读取介质，属于医学分子生物学技术领域。通过对阿法替尼治疗患者进行NGS检测及获益时间随访分析，找到了可以用于EGFR阳性非小细胞肺癌患者阿法替尼治疗疗效预测的分子标志物：Mutation signature APOBEC，能够有效地区分出阿法替尼原发耐药患者，及时调整临床方案，从而使得患者能够更好的获益。

技术领域

本发明涉及基因标志物在非小细胞肺癌预后效果预测中的的应用、预测装置以及计算机可读取介质，主要涉及一种用于EGFR阳性非小细胞肺癌阿法替尼治疗疗效预测的分子标志物，属于医学分子生物学技术领域。

背景技术

肺癌是全球发病率和致死率最高的癌种之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）为其主要的病理学亚型，占比约为80%-85%。EGFR基因是非小细胞肺癌中常见的可靶点基因，大约10-50%的患者携带EGFR基因激活突变。在中国NSCLC患者中EGFR基因突变频率更可高达35-50%，常见于女性，非吸烟及腺癌患者。在正常细胞中，EGFR受体和配体结合，激活下游一系列通路，促使细胞生长、增殖。通常情况下，EGFR功能是受到严密控制，行使完功能后则被关闭。然而，当EGFR发生突变，形成的受体不再需要其它的讯号，自己会不停地发出讯息，通路持续活化后影响细胞的增殖、分化、信号的传导、血管的形成、细胞凋亡的抑制等，最终导致癌症的发生。

2005年针对EGFR基因的第一款靶向药物吉非替尼在国内获批，而后基于IPASS研究，奠定了其一线治疗地位，拉开了肺癌靶向治疗的序幕。而后一系列靶向药物，如厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼等均获得了相关适应症。其中阿法替尼属于第二代EGFR-TKI，是第一个不可逆性ErbB家族阻滞剂，可抑制应用于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶，阿法替尼能够不可逆性地阻断EGFR以及其他ErbB家族的其他相关成员。对于EGFR少见突变，如G719X, L861Q和S768I等，阿法替尼展示出比其他TKI更好的疗效。另外也有报道EGFR 20ins，EGFR-KDD，EGFR复合突变患者使用阿法替尼具有很好的临床获益。但不可避免地在使用阿法替尼一段时间后会出现耐药的情况。相应的耐药机制包括EGFR自身变异，其中以T790M为主，大概占了50%。其他的耐药机制包括下游或是旁路的激活，如PI3K-AKT通路激活，ERBB2扩增，MET扩增及KRAS基因突变等。相比于继发耐药患者，原发耐药患者通常在用药后的三个月内即发生进展，目前对于阿法替尼原发耐药相关的研究较少。只有清楚EGFR-TKI原发性耐药的分子机制，才能及时调整治疗方案，给患者更多的临床获益。

发明内容

本发明通过基因数据的筛选，找到了可以用于评估EGFR阳性非小细胞肺癌阿法替尼治疗疗效相关的分子标志物，利用标志物对患者的无进展生存时间（PFS）进行评估时，具有较好的区分效果。

用于检测TP53基因或者APOBEC特征性突变占比的试剂在用于制备阿法替尼治疗EGFR阳性非小细胞肺癌的耐药性评估试剂中的应用；所述的APOBEC特征性突变占比是指APOBEC特征性突变占全部体细胞单碱基突变的比例。