[发明专利]THADA在制备糖代谢紊乱疾病筛选试剂中的应用

说明书

本发明提供了一种THADA在制备糖代谢紊乱疾病筛选试剂中的应用，所述应用为将THADA作为靶点或生物标志物，制备糖代谢紊乱疾病的筛选制剂，应用于预测、筛选或诊断糖代谢紊乱性疾病。本发明提供了THADA高表达可介导2型糖尿病β细胞功能障碍和高血糖的证据，表明THADA可用于预测糖代谢紊乱的发生风险和严重程度，为临床上糖代谢紊乱疾病的预防和筛选提供了理论支持和全新途径。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种疾病筛选试剂的制备，特别涉及THADA在制备2型糖尿病、多囊卵巢综合征等糖代谢紊乱性疾病筛选试剂中的应用。

背景技术

随着现代社会不良饮食习惯和生活方式的增长，世界范围内2型糖尿病、肥胖、多囊卵巢综合征、代谢综合征等一系列代谢性疾病的发病率日益升高，成为全球重大公共卫生健康问题。根据2020年发表于英国医学杂志的流行病学调查显示¹，中国汉族成人的糖尿病患病率高达12.8%，而使用降糖药物的患者中血糖控制率仅为49.4%。因此，2型糖尿病及相关糖代谢紊乱性疾病的防控形势十分严峻。

胰岛β细胞在机体血糖稳态调控中居于核心地位。胰岛β细胞功能障碍和β细胞容量不足被认为是2型糖尿病发生发展的中心环节²。在2型糖尿病发生发展的自然病程中，长期营养过剩引起机体胰岛素抵抗，胰岛β细胞早期表现为代偿性分泌功能增强及容量增加。随着血糖水平的逐渐升高，β细胞长期高负荷工作以及高糖高脂引发的糖脂毒性和内质网应激等代谢压力，引起β细胞胰岛素分泌功能逐渐衰竭。上述病理变化最终导致机体胰岛素水平的绝对缺乏不足以维持血糖稳态，引起持续高血糖的发生³。

遗传因素在2型糖尿病发病中起重要作用。既往全基因组关联研究（GWAS）发现了多个血糖水平相关的遗传易感基因。其中，甲状腺腺瘤相关基因（THADA）多态性在多个人群GWAS研究中都被发现与2型糖尿病显著相关⁴。THADA基因最早因参与良性甲状腺腺瘤的染色体重排而被命名。研究显示THADA基因的遗传变异在2型糖尿病母亲到子代中存在过度传递，提示其参与该疾病的发生⁵。另一研究检测到THADA基因的单核苷酸多态性与2型糖尿病患者的胰岛β细胞反应降低显著相关，而与胰岛素敏感性无关联。在一项中国人群的研究中，THADA基因与口服葡萄糖耐量试验中的2小时胰岛素水平显著相关。上述发现都提示THADA是2型糖尿病的关键候选基因。

除此以外，THADA也是多囊卵巢综合征（PCOS）GWAS研究发现的关键易感基因⁶，且在不同种族人群中均得以验证。PCOS患者除内分泌紊乱影响生育外，常合并2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗及代谢综合征等代谢异常。值得注意的是，多囊卵巢综合征患者的THADA风险稳点与空腹血糖水平和代谢综合征的发生率显著相关⁷，提示THADA同样参与PCOS的发病，该基因很可能是2型糖尿病与PCOS的共同致病基因。

目前对于THADA基因的功能研究十分有限，对其生物学作用所知甚少。Moraru等人发现，在果蝇中敲除THADA基因可导致进食过多、产热减少和脂质储存增加而引起肥胖⁸。另一项研究显示，拟南芥中THADA同源物的缺失可导致对寒冷的不耐受⁹。然而，目前THADA在哺乳动物代谢调控中的作用并无研究报道，尤其在糖代谢方面尚无涉及。更为重要的是，未见任何THADA组织表达水平与能量代谢的相关报道，未能对其临床意义开展相关研究。