[发明专利]MDH2抑制剂在雄激素性脱发治疗中的应用

说明书

本发明公开了新型雄激素性脱发的治疗靶点MDH2，以及公开了MDH2抑制剂在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用。MDH2抑制剂在雄激素性脱发小鼠模型中可以抑制脱发及炎症相关基因(Mmp12、Sfrp2、Chga、Prrx1、Vim)的表达，进而促进毛发生长。本发明公开的MDH2抑制剂选自化合物16c，AMB5965675或小干扰RNA中的一种或多种。MDH2抑制剂具有成本低，毒副作用小，疗效显著的优点，为雄激素性脱发的治疗提供了新策略。

技术领域

本发明属于雄激素性脱发治疗技术领域，具体涉及MDH2抑制剂在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用。

背景技术

脱发是与细胞衰老有关的常见临床表现，主要分为瘢痕性脱发和非瘢痕性脱发，其中雄激素性脱发(androgenetic alopecia,AGA)是最为常见的一种脱发类型，为非瘢痕性脱发，分为男性型AGA与女性型AGA。AGA的病理特征性改变主要为毛囊微型化和毛囊周期改变，退行期、休止期毛囊增多，生长期毛囊减少，毛干粗细不均、毳毛的数目增加。流行病学调查显示，我国AGA的男性患病率为21.3％,女性为6.0％。男性AGA主要表现为前发际线后移或顶部进行性脱发，最终发展为头皮明显外露，并伴有头皮油腻。女性AGA临床表现主要为头顶弥漫性稀疏，保留前额发际线。AGA虽然对患者身体健康无明显影响，但直接影响患者的外观，对患者的个人形象、心理健康、工作学习及社会认同感有着极大的影响，甚至可出现生活质量下降，女性尤其明显。

AGA的具体发病机制目前尚未明确，其是多因素共同作用的结果。雄激素在AGA的发病中起着重要的作用，在具有遗传易感性的个体中，即使血液中雄激素浓度正常，也会发病。睾酮在5-α还原酶的作用下代谢为二氢睾酮。这种代谢物与雄激素受体(AR)更有亲和力，被认为是AGA患者头皮中雄激素介导效应的重要原因。在雄激素的作用下，毛囊毛乳头细胞分泌多种细胞因子，如转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-1α(IL-1α)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，可诱导毛囊生长期提前终止。不仅如此，遗传基因、前列腺素、Wnt信号通路和铁储备等都参与了AGA的发病过程。

目前，正式被美国FDA批准用于临床治疗雄激素脱发的药物包括米诺地尔(minoxidil)和非那雄胺(finasteride)。米诺地尔的治疗机制尚不完全明确，可能包含了多条途径，如开放细胞膜上ATP依赖的K+通道、影响雄激素受体(AR)活性及稳定性等。非那雄胺是一种II型5α-还原酶抑制剂，能够阻断睾酮(Testosterone，T)转变为活性更强的双氢睾酮(DHT)从而减弱雄激素对毛囊的抑制作用。目前二者虽广泛应用于临床，但均不能完全阻断病程进展，且都存在不同程度的不良反应。当下新药研发的主要靶点集中在AR，针对AR开发的新药较多。但这些药物均存在一定局限性，特别是对于AGA机制尚不明确的疾病。

因此，探索新的AGA治疗靶点具有广阔的市场前景。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新型AGA治疗靶点MDH2并验证了MDH2抑制剂对AGA的治疗用途。

本发明第一方面提供了MDH2抑制剂在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用。所述MDH2抑制剂能够有效抑制雄激素性脱发。

在某些实施方式中，所述MDH2抑制剂对雄激素性脱发的治疗作用表现为抑制头皮中炎症相关基因的表达。

在某些实施方式中，所述炎症相关基因选自Mmp12、Sfrp2、Chga、Prrx1、Vim中一种或多种基因的表达。

在某些实施方式中，所述MDH2抑制剂选自化合物抑制剂或小干扰RNA。

在某些实施方式中，所述化合物抑制剂选自16c或AMB5965675。

其中，所述化合物16c结构为：

所述AMB5965675结构为：