[发明专利]一种EGFR抑制剂的合成及应用

说明书

本发明属于抗肿瘤药学技术领域，尤其涉及一种用于抑制EGFR的化合物及制备方法及应用，作为靶向EGFR L858R/T790M的化合物，包括如下所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐，具有抑制EGFR L858R/T790M的活性，可以作为EGFR L858R/T790M的抑制剂，具有抗肿瘤活性，能有效的抑制肿瘤细胞的生长。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药学技术领域，尤其涉及一种用于抑制EGFR的化合物的合成及其应用。

背景技术

表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)是HER家族成员之一。EGFR为原癌基因c-erbB-1的表达产物，是一种跨膜酪氨酸激酶受体。EGFR通过影响PI3K/AKT等下游信号通路在细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR的功能缺失或活性异常均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。特别的，EGFR也已被确定为非小细胞肺癌的一个关键靶标。

现有的EGFR酪氨酸激酶抑制剂已发展至具有结合EGFR敏感突变和T790M突变位点优势的第三代抑制剂，但耐药性的出现导致其难以发挥理想的抗肿瘤作用。本发明通过高通量筛选技术，设计并合成了一种靶向EGFR L858R/T790M的抑制剂。该抑制剂能够选择性地抑制EGFR L858R/T790M蛋白及下游信号通路，并在相应肿瘤细胞中表现出良好的抗增殖活性。

中国专利CN 201010179803.X的说明书中记载了一种2，4-二取代喹唑啉类化合物、及其制法和药物组合物与用途，共中化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐由通式(I)表示：主要对Pin1酶的抑制。

Pin1抑制剂通常靶向C端的催化结构域，这一结构域能够特异性的异构化pSer/Thr-Pro酰胺键，诱导蛋白质的构象和功能发生变化，因此，这类抑制剂能够破坏pin1的功能。另一类抑制剂靶向pin1的N端的WW结构域，它们会使得WW结构域无法与含有pSer/Thr-Pro肽段的底物结合，从而使Pin1无法发挥作用。

而EGFR抑制剂通常靶向处于细胞内部的激酶结构域，这一结构域与激酶自身活性密切相关，该类化合物通过靶向ATP结合位点或其中的变构位点而抑制EGFR磷酸化从而影响下游信号通路及相关功能。

Pin1抑制剂和EGFR抑制剂的抑制剂靶向的结构域不同，Pin1抑制剂靶向的是Pin1蛋白的催化结构域和WW结构域，而EGFR靶向的是EGFR这一跨膜蛋白中，处于细胞内部的激酶结构域。另外，这两类抑制剂发挥作用的方式不同，Pin1抑制剂通过使Pin1无法与底物结合或破坏其异构化pSer/Thr-Pro底物的功能而发挥作用，而EGFR抑制剂通过抑制EGFR的磷酸化而使其处于失活状态，从而无法对下游底物进行激活。

因而，对能抑制EGFR作用的抑制剂是所需要。

发明内容

为了解决以上技术问题，本发明提供一种用于抑制EGFR的化合物的合成方法及其抗肿瘤应用，作为靶向EGFR L858R/T790M的抑制剂。在高表达EGFR L858R/T790M的相应肿瘤细胞中表现出良好的抗增殖活性，

本发明提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：

本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

进一步的，所述抗肿瘤药物优选为靶向EGFR L858R/T790M的抑制剂类药物。

所述抗肿瘤药物优选为抗肿瘤的药物，所对应的肿瘤为具有EGFR L858R/T790M过表达特点的肿瘤。