[发明专利]一种半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物及其制备方法和应用。所述配合物结构式如式Ⅰ所示，配体与二聚体在反应条件下反应，在反应体系中继续加入AX后，得到六配位半三明治型配合物Ⅰ。这类半三明治型配合物表现出良好的抗癌活性，其性能与商品化的顺铂接近甚至优于顺铂，是非常有潜力的抗癌药物。

技术领域

本发明涉及金属配合物，具体为含[N,NH]配体的半三明治型胺基亚胺配合物及其制备方法和应用，属于化学制药领域。

背景技术

治疗癌症的方法主要有手术治疗、生物治疗、放射治疗和化学治疗。化学治疗即化疗作为治疗癌症的常用手段，是最有希望的方法，但是也存在着毒副作用等问题。在意外发现顺铂的抗癌作用以来，金属配合物抗癌药物的研究便进入了新阶段。顺铂、卡铂、奥沙利铂已在世界范围内使用。虽然一系列的铂类抗癌药物已经获得了的临床成功，但在化疗过程中铂类药物对癌细胞与正常细胞的选择性差，同时也常常伴随着严重的毒副作用。因此，设计开发出高抗癌活性、低毒副作用，良好靶向性的新型过渡金属基抗癌药物成为研究者关注的重点。Sadler小组曾经报道过一种含有[N,N]螯合配体的半三明治结构铱（Ⅲ）配合物(式A)，其对HeLa细胞和A549细胞显示出较好的抗增殖活性(Journal of MedicinalChemistry, 2011, 54, 3011—3026)。我们组发现阳离子半三明治吡啶亚胺铱(Ⅲ)和钌(Ⅱ)配合物（式B、式C）可以产生活性氧，扰乱线粒体膜电位，并对A549癌细胞显示出强大的细胞毒性作用。更有意思的是，一些钌(Ⅱ)配合物（式C）对癌细胞和正常细胞具有良好的选择性。此外利用二亚胺配体合成的配合物（式D、式E）对HeLa细胞和A549细胞也显示出较好的抗癌活性（Appl Organometal Chem. 2018;e4633；European Journal of MedicinalChemistry 2020， 207， 112763）。在上述已报道的[N,N]配位模式中两个氮原子均为sp²杂化，而[N,NH]配位模式中一个氮原子为sp²杂化，另外一个为sp³杂化，这种配位模式的改变有望影响配合物的抗癌活性。基于此，本发明中合成了一种半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物（见下式Ⅰ），其结构稳定，并且抗癌活性和顺铂接近。这表明该半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物有望成为一种潜在的新型抗癌药物。

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发明内容

引入一系列含不同取代基的[N,NH]配体而希望得到一系列具有良好抗肿瘤效果的新型半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物。此类新型半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物表现出优异的抗肿瘤效果。

半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物的合成路线为：

半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物分子结构式为：

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式中，R₁为中的一种；R₂、R₅可同时或分别为氢、C₁～C₁₅的烷基、卤素或卤代C₁～C₁₅的烷基中的一种；R₃、R_4、可同时或分别为氢、C₁～C₁₅的烷基、卤素或卤代C₁～C₁₅的烷基中的一种；X为Cl^-、PF₆^-、BF₄^-、BPh₄^-、SbF₆^-、或中的一种；M为Ir、Rh、Ru中的一种。

本发明式Ⅰ化学结构式分别如下：

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