[发明专利]一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

包括以下步骤：以L-焦谷氨酸为原料，经过两次上保护、消除反应、环丙烷化反应、还原反应和脱保护成盐反应，得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐；其中：

第一步操作为，L-焦谷氨酸与原甲酸三酯在氯化锌催化剂下反应，得到化合物1；第二步操作为，化合物1与Boc₂O或卤化苄，在催化剂存在下有机溶剂中反应，得到化合物2；

第三步操作为，化合物2与苯甲砜在有机溶剂中，加入氢化钾反应，得到化合物3；

第四步操作为，化合物3与三异丙基亚砜四氟硼酸盐在极性非质子溶剂中，加入氢化钠反应，生成环丙烷化合物4；

第五步操作为，化合物4在BPh₃或B(C₆F₅)₃催化下，与硼烷发生还原反应，得到化合物5；

第六步操作为，将化合物5在酸性条件下，醇类溶剂中脱保护，得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐。

2.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步中，所述原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。

3.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚；化合物1与Boc₂O或卤化苄摩尔比为1:1-1.5；催化剂选自DMAP或K₂CO₃。

4.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第三步中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚；化合物2、苯甲砜与氢化钾摩尔比为1:1-1.6:1.5-2.5。

5.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：极性非质子溶剂选自DMSO、DMF、二氧六环或NMP；化合物3、氢化钠与三异丙基亚砜四氟硼酸盐摩尔比为1:1.1-2:1-1.8。