[发明专利]一种盐酸兰地洛尔杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸兰地洛尔杂质式I所示化合物及其制备方法。本发明提供了一种盐酸兰地洛尔杂质式I的制备方法，包括以下步骤：1)将盐酸兰地洛尔加入到水中，加入碱游离，并加入少量氯化钠，再加入有机溶剂萃取，浓缩，得到兰地洛尔游离碱；2)上述游离碱在真空下加热反应，再经柱纯化得到产物。本发明采用的制备方法操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，产物纯度高。

技术领域

本发明涉及一种盐酸兰地洛尔杂质的制备方法。

背景技术

盐酸兰地洛尔(Landiolol Hydrochloride)，化学名为[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基3-[4-[(2S)-2-羟基-3-[2-(吗啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯盐酸盐，分子式为C₂₅H₄₀ClN₃O₈，分子量为546.05。盐酸兰地洛尔，商品名Onoact50，是一种超短效高选择性β1受体阻断剂，主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制儿茶酚胺引起的心搏增加而改善心动过速性心律失常。由日本小野药品工业公司开发，于2002年9月在日本首次上市，临床上主要用于手术时心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗，手术后循环动态监视下对心动过速性心律失常(包括心房扑动、心房颤动、窦性心动过速)的紧急治疗。该药物至今仍发挥不可替代的作用，自上市后备受医生和手术患者的青睐。其常用剂型为冻干粉注射剂。

本领域中已知，盐酸兰地洛尔任何有效成分(API)中的杂质可能来自于API本身的降解和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸兰地洛尔杂质I及其制备方法。

本发明的目的是提供一种式I化合物，其结构如下所示：

在盐酸兰地洛尔的各版本标准中，均没有列出该杂质；同时在Reaxys和SciFinder上也没有检索出该杂质；而我们通过实验发现，在盐酸兰地洛尔冻干粉的影响因素试验时，60℃下放置10天后即会有该杂质生成。因此，该杂质的制备和结构确证，对盐酸兰地洛尔的杂质研究及杂质含量控制尤为重要。

本发明提供一种如下所述的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)将盐酸兰地洛尔加入水中，加入碱游离，并加入氯化钠，得到兰地洛尔游离碱；

2)将步骤1)得到的兰地洛尔游离碱在真空下加热反应，即得化合物式I；

本发明提供一种如下所述的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)将盐酸兰地洛尔加入到水中，加入碱游离，并加入氯化钠，再加入有机溶剂萃取，浓缩，得到兰地洛尔游离碱；

2)上述游离碱在真空下加热反应，再经柱纯化得到产物

以上所述的制备方法中，步骤1)所述的盐酸兰地洛尔与碱的质量比为1:0.3～1:0.5，优选1:0.35～1:0.4。

以上所述的制备方法中，步骤1)所述的盐酸兰地洛尔与氯化钠的质量比为1:1～1:1.5，优选1:1.2～1:1.3。

以上所述的制备方法中，步骤1)所述的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾的一种或多种，优选为碳酸氢钠。

以上所述的制备方法中，步骤2)所述的反应温度为100～150℃，优选110～130℃。