[发明专利]一种瑞德西韦吸入用粉雾剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种瑞德西韦吸入用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：将瑞德西韦原药于气流粉碎机中进行微粉化，得瑞德西韦微粉；然后将瑞德西韦微粉老化7天后，加入赋形剂，于20‑60rpm转速下进行固体混合10‑90min，即可。本发明工艺简单、适合工业化生产，且采用该方法制备的吸入用粉雾剂能够提高瑞德西韦在肺部的药物浓度。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种瑞德西韦吸入用粉雾剂的制备方法。

背景技术

瑞德西韦(GS-5734)是腺苷类似物GS-441524的单磷酸盐前药，对冠状病毒、副粘病毒科和丝状病毒具有广谱活性。其机制是瑞德西韦作为前药进入细胞，然后代谢成单磷酸核苷(NMP)，当进一步去磷酸化为活性三磷酸核苷(NTP)时，由于与三磷酸腺苷(ATP)的相似性，NTP将竞争与依赖于RNA的RNA聚合酶(RdRp)结合，一旦结合到RNA链中，RNA的合成随后将被终止，最终抑制病毒的复制。其由吉利德科学公司开发，虽然是主要作为埃博拉病毒感染的广谱抗病毒药物，但是在已发表的临床试验报告中，已经证明了它对COVID-19的活性，并于2020年5月1日，FDA保证了瑞德西韦治疗重症住院患者的紧急使用授权(EUA)。并于之后，成为FDA批准的第一个用于成人和儿童住院患者的治疗药物。

目前瑞德西韦的剂型一般有2种，一种是稀释用浓缩液，另一种是复溶稀释用冻干粉，两者都需要静脉注射完成输液给药。此外，静脉IV注射给药是在第1天静脉注射200毫克的负荷剂量，然后每天5-9天100毫克。然而，严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染的主要原因是急性肺部炎症或渗透性肺水肿，治疗的核心应该集中在肺部，静脉注射给药无法直接递送到肺部，肺部局部药物浓度低，生物利用度低，临床数据表明肺部组织的血药浓度可能不足以杀死SARS-CoV-2病毒；此外，通常情况下，其以静脉注射方式对患者进行给药，会容易引起不良反应，并会造成过敏反应，引起一定的副作用，同时，注射会产生局部疼痛，引起患者的排斥感，静脉注射途径仅限于住院患者，瑞德西韦的注射给药将依赖于医生的操作，不利于患者治疗。

虽然，目前国外已经有了采用薄膜冷冻技术制备瑞德西韦吸入粉雾剂的研究，但是由于瑞德西韦不溶于水，其他微粉化技术，如喷雾干燥、喷雾冷冻干燥和薄膜冷冻等，通常需要在配制过程中添加有机溶剂，这会带来爆炸的危险，并且不利于放大生产。

因此，研发一种安全、适合于工业化生产的瑞德西韦吸入用粉雾剂的制备方法，以提高瑞德西韦在肺部的浓度，显得支管重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种瑞德西韦吸入用粉雾剂的制备方法，其工艺简单、适合工业化生产，且采用该方法制备的吸入用粉雾剂能够提高瑞德西韦在肺部的药物浓度。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

技术方案一：

一种瑞德西韦吸入用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：将瑞德西韦原药于气流粉碎机中进行微粉化，得瑞德西韦微粉；然后将瑞德西韦微粉老化7天后，加入赋形剂，于20-60rpm转速下进行固体混合10-90min，即可。

进一步的，所述瑞德西韦占所述吸入用粉雾剂总重量的75-85％。3、根据权利要求1所述的一种瑞德西韦吸入用粉雾剂的制备方法，其特征在于，

微粉化时，瑞德西韦原药于0.8-1.5g/min的速度注入到气流粉碎机中。

老化时，将瑞德西韦微粉装入玻璃瓶中，于25℃条件下密闭条件下进行老化处理。

进一步的，所述微粉化在空气或氮气氛围的通风条件下进行。

进一步的，所述气流粉碎机设置环压为1-3ba；文丘里压力为2-5bar。

进一步的，所述固体混合采用低剪切混合器或高剪切混合器。