[发明专利]一种含沙库巴曲钠和缬沙坦钠的药物组合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种含有沙库巴曲钠和缬沙坦钠的药物组合物的制备方法。该药物组合物为双层片，两层中分别含有沙库巴曲钠和缬沙坦钠，同时含有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、包衣材料。现有沙库巴曲缬沙坦钠共晶物(LCZ696)在湿热条件下易转化成无定形或分解成单一成分，影响了用药的安全性与稳定性。本发明通过合理的处方设计使两种主药联用达到相同的治疗效果，很好的解决了这一技术问题。

技术领域

本发明为医药技术领域，涉及一种含沙库巴曲钠和缬沙坦钠的药物组合物及其制备方法。

背景技术

心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等原因引起的心肌损伤，造成心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血或充盈功能低下。临床主要表现为呼吸困难、乏力和体液潴留。慢性心力衰竭(CHF)是指持续存在的心力衰竭状态，可以稳定、恶化或失代偿。心力衰竭为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是目前重要的心血管病之一。据统计，我国目前35～74 岁成年人中约有400万心力衰竭患者，南方地区心力衰竭患病率为0.5％，北方地区心力衰竭患病率为1.4％。随着年龄增高，心力衰竭患病率也会明显上升。

沙库巴曲缬沙坦钠片由诺华公司开发，商品为有50mg(沙库巴曲24mg，缬沙坦26mg)、100mg(沙库巴曲49mg，缬沙坦51mg)、200mg(沙库巴曲97mg，缬沙坦103mg)三个规格，用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭(NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF≤40％)成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲的活性代谢产物LBQ657增加脑啡肽酶所降解的肽类水平(例如利钠肽)，同时通过缬沙坦抑制血管紧张素II作用，在心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦钠可产生心血管和肾脏作用。缬沙坦可通过选择性阻断AT1受体抑制血管紧张素II作用，还可抑制血管紧张素II依赖性醛固酮释放。

沙库巴曲缬沙坦钠为共晶结构，化学名称为十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊酰基 -N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸)-水(1/15)，结构如下所示

现有商业化沙库巴曲缬沙坦钠共晶物对湿热、潮湿的环境(例如：空气中的水分)不稳定，极其容易发生解离现象，导致药物吸收过快产生代谢或是降解，从而影响服药后的吸收。现有技术中提及了采用丙酮进行制粒，避免使用水性溶剂，但丙酮为有毒有机溶剂，会对人体的黏膜、呼吸系统及神经系统造成损伤。现有技术中采用了粉末直压工艺来避免沙库巴曲缬沙坦钠共晶物的水解，但此类填充剂通常具有较大的引湿性，易吸收环境中的水分，因此在储存过程中依旧存在沙库巴曲缬沙坦钠共晶物水解的风险。

发明内容

本发明第一目的在于提供一种含沙库巴曲钠和缬沙坦钠的药物组合物，其为双层片，解决了目前沙库巴曲缬沙坦钠对湿热不稳定、环境温湿度要求严格的问题，更好的控制产品质量，降低生产成本。

本发明提供一种含有沙库巴曲钠和缬沙坦钠的药物组合物，所述组合物为双层片，一层含有沙库巴曲钠与填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂中一种或几种；另一层含有缬沙坦钠与填充剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂、助流剂中的一种或几种。

其中所述填充剂为甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖中的一种或几种，其含量为沙库巴曲钠层或缬沙坦钠层的25％～55％；

其中所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠中的一种或几种，其用量为沙库巴曲钠层或缬沙坦钠层的1％～8％；

其中所述粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮、玉米淀粉中的一种或几种，其用量为沙库巴曲钠层或缬沙坦钠层的1％～6％；

其中所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或几种；其用量为沙库巴曲钠层或缬沙坦钠层的1％～4％；