[发明专利]一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法及应用

说明书

本发明属有机化学领域，具体涉及一种4‑咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法，其特征在于：该化合物具有以下结构，是在不添加任何催化剂的条件下，以二甲基亚砜作为溶剂，以碘酸钾作为氧化剂，将咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物、1,2,3,4‑四氢异喹啉类化合物和硫粉在反应瓶内发生反应得到的；该合成方案在不添加任何催化剂的条件下通过双C‑H键硫化的方式实现了C‑S‑C键的直接构建；该合成方案不使用卤化或者提前活化的底物，具有绿色环保，反应条件温和，反应效率高等优点。药物活性测试评价结果表明，一些杂环化合物具有较好药物活性。这将对我国新型4‑咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物分子骨架药物的研究提供帮助。

技术领域

本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的新型合成方法及应用。

背景技术

异喹啉是一种重要的含氮杂环骨架，在目前已知的千余种异喹啉衍生物中，表现出了极为广泛的生物活性，包括血管舒张、抗菌、抗疟疾、抗HIV和抗肿瘤等(BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2015,25,4434-4436)。例如，夏无碱B(Decumbenine B)通常用于活血止痛，祛风除湿；罂粟碱(Papaverine)在抗菌抗病毒活性方面有着显著效果，同时也是一种重要的解痉药；法舒地尔(Fasudil)是从热带藤曼植物中提取的一种天然产物，对于治疗疟疾病、降低血压具有良好的性能。

咪唑并吡啶也是一类特殊的含氮杂环化合物，一些具有咪唑并吡啶骨架的药物已经在临床上广泛使用，如可作为心脏强心剂的奥普力农(Olprinone)，镇痛药米洛芬(Miroprofen)，抗癌药物佐利米定(Zolimidine)，抗骨质疏松药物米诺磷酸(Minodronate)，具有镇静和抗焦虑性能的2,3-双取代衍生物沙利吡旦(Saripidem)，以及用于治疗失眠和脑障碍的唑吡坦(Zolpidem)。

近年来，由于杂芳基硫异喹啉衍生物表现出了多种生物活性，引起了科学关注其合成并报道。例如，Ahn等人(BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2020,30,127201)使用1-氯异喹啉和硫酚为原料，在室温下的乙醇溶液中实现了异喹啉C-1位的硫芳基化，并进行了生物活性评价，发现部分化合物表现出显著的抗黑色素生成的作用，且对人眼和皮肤组织没有毒性；Sekar等人(The Journal of Organic Chemistry,2021,86,2570-2581)以异喹啉和硫酚为原料，通过两步反应实现了异喹啉C-4位的硫芳(烷)基化。首先异喹啉在碘单质和过氧化剂TPHP的作用下得到4-碘代的异喹啉，然后碘代产物和芳(烷)基硫酚在碱性条件下的光照环境中得到了4-硫芳(烷)基化的异喹啉衍生物；Li课题组(Synthesis,2011,2011,1219-1226)则报道了在碘和钯的共同催化下，2-炔基苄基叠氮化物与芳基二硫醚通过串联环化合成3-苯基-4-硫芳基异喹啉衍生物。

虽然异喹啉的硫化已经有了不少报道，但是这些方法往往都使用了臭味的硫酚、二硫醚、昂贵的卤代异喹啉等，或者需要通过多步反应。同时已经报道的硫异喹啉衍生物多为芳基硫异喹啉化合物，较少涉及到杂芳基硫异喹啉化合物，而多个氮杂环的引入在药物化学的研究中常常会带来独特的生物活性或增强效用。因此，在环境友好的绿色化学发展理念指导下，开发一条直接且有效的合成策略来构建杂芳基硫异喹啉化合物对研发具有自主知识产权的药物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的新型合成方法及应用。该合成方案不使用任何催化剂，绿色环保，反应条件温和，反应产率高，原子经济性好。并通过药物活性测试评价得到了一些具有较好药物活性的新型4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物分子骨架。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的新型合成方法，该类化合物具有如下所示结构：