[发明专利]包含孟鲁司特与贻贝粘附蛋白的组合的局部制剂

说明书

本申请提供了包含孟鲁司特或其药学上可接受的盐或溶剂化物的局部药物制剂，以及包含(a)至少一种贻贝粘附蛋白或其衍生物和(b)孟鲁司特或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合产品。所述制剂和组合产品可特别用于直接局部给药，以治疗炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病状，包括伤口、烧伤、牛皮癣、痤疮和特应性皮炎。

本申请是申请日为2018年07月04日、申请号为201880002883.6(国际申请号为PCT/CN2018/094441)、名称为“包含孟鲁司特与贻贝粘附蛋白的组合的局部制剂”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及新型药物组合，和涉及新型药物用途和组合物。

背景技术和现有技术

炎症的特征通常在于对例如微生物、某些抗原、受损细胞或物理和/或化学因子的入侵的局部组织应答。炎症性反应一般来说是一种保护性机制，其用于消灭、稀释或隔离伤害因子和损伤组织两者、以及用于引发组织愈合。

炎症可能源自物理性创伤、感染、某些慢性病(例如牛皮癣和自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎)和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如作为变态反应的部分)。可能牵涉一系列复杂事件，其中炎症介质增加血流量和使局部血管扩张，这导致发红和发热，使得分泌液体，这通常导致局部肿胀，使得白细胞迁移进发炎区，和引起疼痛。

很多病状/病症的特征在于非正常的组织损伤性炎症、和/或由非正常的组织损伤性炎症引起。这样的病状的特征通常在于激活免疫防御机制，对宿主所产生的有害影响大于对宿主的益处，且通常与以下有关：各种程度的组织发红或充血、肿胀、高热、疼痛、发痒、细胞死亡、组织破坏、细胞增殖和/或丧失功能。实例包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、血管球性肾炎和移植排斥。

通常，一系列复杂事件产生炎症性变化，诸如通过局部血管扩张增加血流量，这导致发红和发热，白细胞和血浆外渗，这通常导致局部肿胀，激活感觉神经(导致一些组织中存在疼痛)，和丧失功能。这些炎症性变化由一连串的细胞和生物化学事件触发，涉及细胞如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞连同炎症介质诸如血管活性胺、细胞因子、补体因子和活性氧簇。

炎症尤其在伤口愈合过程中起关键作用。伤口和烧伤因此可分类为与炎症相关的病状。本领域中的传统想法是不应该将抗炎药直接施用于开放性伤口，因为这将有害于伤口愈合的进行。

贻贝粘附蛋白(MAP)也称为贻贝足丝蛋白(Mytilus edulis foot protein)(mefp)，其为由海洋贝类物种分泌的蛋白质，所述物种诸如为紫贻贝(Mytilus edulis)、厚壳贻贝(Mytilus coruscus)和翡翠贻贝(Perna viridis)。粘附蛋白由贻贝从足丝腺分泌，其中所述粘附蛋白在足丝腺中产生和储存。当在固体(诸如岩石)以及其它固体对象(诸如金属、木材、玻璃等)的表面上分泌时，形成防水粘结(water-proof bond)，其将贻贝固定于固体对象。贻贝通常以群的形式贴附于海岸礁或贴附于船的底部。该粘结极为强力，具有抵抗沿海水域中的波浪冲击的能力。

对紫贻贝(Mytilus edulis)、地中海贻贝(Mytilus galloprovincialis)、加州贻贝(Mytilus californias)和翡翠贻贝(Perna viridis)的研究迄今已经识别出11种源自贻贝的单独的粘附蛋白亚型：mfp-1(有时称为“mefp-1”，下文可互换使用)，mfp-2/mefp-2，mfp-3/mefp-3，mfp-4/mefp-4，mfp-5/mefp-5，mfp-6/mefp-6；胶原蛋白pre-COL-P，pre-COL-D和pre-COL-NG；以及贻贝足丝基质蛋白PTMP(近端丝基质蛋白)和DTMP(远侧近端丝基质蛋白)。参见，例如，Zhu et al，Advances in Marine Science，32，560(2014)和Gao etal，Journal of Anhui Agr.Sci.，39，19860(2011))。