[发明专利]一种氟代三嗪类化合物、药物组合物及用途

说明书

本发明公开了式I所示结构的氟代三嗪类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物和用途。本发明提供的式I所示化合物克服了现有广谱抗病毒药物结构单一、非共价、非肽类高效小分子抑制剂缺乏等缺陷，对3C样半胱氨酸蛋白酶具有很好的抑制活性，且对感染性疾病有良好的治疗作用。

技术领域

本发明属于创新药物化学领域，涉及一种氟代三嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。

背景技术

SARS-CoV-2是一种高致病性、大规模流行的人畜共患病毒，其与SARS-CoV-1和MERS-CoV同属于冠状病毒科。这三种病毒与其他几种冠状病毒HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-OC43和HCoVHKU1不同，它们能够导致严重的呼吸道疾病。SARS-CoV-2感染的症状从无症状疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭，并最终出现死亡。更可怕的是，这种病毒不仅具有高度传染性，而且可以通过无症状感染者和那些处于症状期和症状前阶段的人进行传播。尽管目前全球已有多种不同的疫苗被批准上市或者获得紧急使用权，但是全球范围内有相当大的一部分群体由于自身的身体条件或者当地的医疗条件的限制而不能接种疫苗。另外，疫苗对SARS-CoV-2变异株的保护效力减弱，特别是近期席卷全球的Omicron毒株。因而，有效的能够抗击变种的新冠药物研发迫在眉睫。

冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架（ORF）1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白（nsps），而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶（3CLpro）和木瓜样半胱氨酸蛋白酶（PLpro）催化PP裂解生成nsp2-16，进而形成复制-转录复合体（RTC）。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。并且，3CLpro的结构和功能在冠状病毒中高度保守。3CLpro催化中心突变率极低，不易产生耐药性；3Clpro抑制剂不依赖于诱导免疫反应，而是通过与病毒的主链结合来阻断病毒复制蛋白酶3CLpro，应该对所有变异株有效。3CLpro只切割谷氨酰胺（Gln）残基后的多肽，目前还没有已知的人类蛋白酶显示出与3CLpro相同的切割特异性，因而3CLpro抑制剂的潜在毒性较低。因此，3CLpro是开发口服抗新冠药物的有效靶点。

目前报道的3CLpro抑制剂包括以辉瑞公司开发的PF-07321332为代表的共价拟肽类抑制剂以及以日本Shiongai（盐野义）制药公司开发的S-217622为代表的非共价、非拟肽类小分子抑制剂。目前，辉瑞的新冠口服药物Paxlovid（主要成分为PF-07321332）获得美国食品药品监督管理局紧急使用授权，成为美国首个获批的口服新冠药物。国家药品监督管理局使用附加条件批准了Paxlovid进口注册，用于治疗伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠患者。

PF-07321332是CYP3A4的底物，存在代谢不稳定性，必须与CYP3A4酶抑制剂利托那韦共同服用。CYP3A4酶的活性发生变化会影响Paxlovid的代谢，从而影响Paxlovid的有效性和安全性。S-217622有望摆脱对P450酶抑制剂（如利托那韦）的依赖，实现单药治疗新冠，将适用人群范围扩展，无需顾忌同时需服用的其他药物因P450酶抑制作用而产生的药理反应。尽管S-217622表现出了治疗新冠的巨大潜力，但是目前报道的非共价小分子抑制剂依然非常匮乏，存在结构单一、酶抑制活性较弱、成药性较差等问题。因此，寻找新型、高效、低毒的3CLpro非共价小分子抑制剂具有重要意义，为不同症状的新冠患者提供了更多、更切合临床实际的药物治疗选择，为我们彻底战胜这场新冠疫情提供更有力的保障。

发明内容