[发明专利]环丁-1-烯胺类化合物及其制备方法和在抗Ⅱ型登革病毒药物中的应用

说明书

本发明属药物化学领域，公开了一种环丁‑1‑烯胺类化合物及其制备方法和在抗Ⅱ型登革病毒药物中的应用。其为通式（I）结构，其中，EWG选自芳基或烷基取代的磺酰基；R选自氢，烷基，烷氧基，卤素，硝基。该类化合物具有较好的抗Ⅱ型登革病毒活性以及较低的细胞毒性，将其应用于制备抗Ⅱ型登革病毒药物的研究，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属药物化学领域，具体涉及一种环丁-1-烯胺类化合物及其制备方法和在抗Ⅱ型登革病毒药物中的应用。

背景技术

环丁-1-烯胺类化合物是一种重要的结构单元，存在于许多活性天然产物中。另外，因其较强的环张力，使该类化合物具有很好的反应活性，在有机合成中常被用作构建重要化合物的中间体。传统的制备环丁-1-烯胺类化合物通过Ficini[2+2]环加成反应实现，即炔酰胺与环状缺电子烯酮在加热条件下发生[2+2]环加成反应生成环丁-1-烯胺，该类方法存在着反应条件苛刻、反应产率低、底物普适性窄等缺点。继2010年Hsung课题组首次通过CuCl₂和AgSbF₆共催化炔酰胺与烯酮发生Ficini[2+2]环加成反应合成环丁-1-烯胺(Org.Lett.,2010,12,3780-3783)之后，出现了Cu(I)、Ag(I)、Rh(I)、Ru(II)等金属催化炔酰胺参与的[2+2]环加成反应。但是，目前所报道的这些环丁-1-烯胺类化合物的构建方法大都使用重金属催化剂，存在着催化剂价格昂贵、反应成本高、环境污染等缺陷。因此，开发一种高效、绿色构建环丁-1-烯胺类化合物的方法并对其进行活性研究具有重要的意义。申请人在前期研究环丁-1-烯胺类化合物及其制备方法和在药物中的应用(见专利CN114436918 A)的基础上，为了更好地拓展环丁-1-烯胺及其类似物的用途，对环丁-1-烯胺中氮上的吸电子取代基和芳环上的取代基进行改进，发现了具有更好的抗Ⅱ型登革病毒活性的先导化合物，而且毒性也很低。

发明内容

在前期工作基础上，对环丁-1-烯胺类化合物进行了进一步研究，发现该类化合物具有较好的抗Ⅱ型登革病毒(DENV-2)活性以及较低的细胞毒性，可将其应用于制备治疗抗Ⅱ型登革病毒药物的研究。

为此，本发明目的在于提供一类新的环丁-1-烯胺类化合物；另一目的在于提供其在抗Ⅱ型登革病毒药物中的应用。

为实现本发明目的，具体技术方案如下：

所述环丁-1-烯胺类化合物结构通式为：

其中，EWG选自磺酰基，芳基取代的磺酰基或烷基取代的磺酰基；R选自氢，烷基，烷氧基，卤素，硝基。

优选：EWG选自磺酰基，苯基取代的磺酰基或C1-3烷基取代的磺酰基；R选自氢，卤素，硝基，C1-3烷基或C1-3烷氧基，在苯环上单取代或双取代。

更优选：EWG选自C1-3烷基取代的磺酰基；R选自氢，C1-3烷基或卤素，在苯环上单取代。

所述环丁-1-烯胺类化合物合成路线如下：

具体合成步骤如下：

将炔酰胺原料1加入干燥的反应瓶内，在氮气保护下，将其加热至熔融状态，在该温度下维持其熔融状态至反应完全，柱层析分离得到环丁-1-烯胺类化合物2。

进一步地，在上述技术方案中，所述炔酰胺原料1的合成路线如下：

具体合成步骤如下：

将磺酰胺3和碳酸铯置于圆底烧瓶中，并进行氮气保护，加入无水N,N-二甲基甲酰胺，于室温下搅拌；在0℃且避光的条件下向反应体系内缓慢加入溶于无水二氯甲烷的TMS-EBX碘代物4，逐渐升至室温，再搅拌至反应完全，随后抽滤，减压浓缩除去溶剂，直接柱层析分离得炔酰胺原料1。