[发明专利]具有不对称二乙腈基结构的近红外聚集诱导发光型超高效光敏剂、制备方法及应用

说明书

本发明涉及生物医疗技术领域，公开了一种具有不对称二乙腈基结构的近红外聚集诱导发光型超高效光敏剂、制备方法及应用。该光敏剂具有以下通式结构：制备方法是将对芳基二乙腈与芳基甲醛进行Knoevenagel缩合反应，生成的中间产物与N取代的芳基甲醛再进行一步Knoevenagel缩合反应，最后通过成盐反应得到上述光敏剂。该光敏剂具有典型的聚集诱导发光(AIE)性能，最大发射波长位于近红外区(＞650nm)，可用于近红外荧光成像。该类光敏剂特异性靶向细胞内的线粒体，在光照下，可以高效地产生单线态氧(¹O₂)，其¹O₂产率达到经典光敏剂玫瑰红B的6倍以上，具有良好的光动力治疗效果。在近红外荧光成像引导的光动力疾病治疗中具有潜在的临床应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及光敏剂，具体涉及一类具有不对称二乙腈基结构的近红外聚集诱导发光型超高效光敏剂、制备方法及其在成像引导的光动力学治疗中的应用。

背景技术

癌症已成为威胁社会进步和人类发展的主要健康问题。恶性细胞的快速增殖和扩散使癌症治疗异常困难。传统的癌症治疗方式，如手术切除、放疗和化疗等，都有很大的局限性，如侵袭性或不良副作用。光动力学治疗(PDT)作为一种无创、时空可控和非侵入的治疗手段，成为实现个性化精准治疗癌症的一个有效策略。其原理是光敏剂(PSs)在特定光照射下产生活性氧物种(ROS)，其中以单线态氧(¹O₂)居多，它能破坏肿瘤细胞中的遗传物质，从而导致细胞凋亡或坏死。由此可见，光敏剂的性能对实现高效PDT起着关键作用。

在众多光敏剂中，具有光敏特性的小分子有机荧光团可用于肿瘤成像、肿瘤内部光敏剂的跟踪和可视化，因其更好的生物相容性、可降解性、易于调整的结构和光学性能而脱颖而出。而传统光敏剂由于平面刚性π共轭结构和较差的水溶性会导致聚集荧光猝灭效应(ACQ)，从而降低了荧光发射强度和单线态氧(¹O₂)的生成效率，限制了其在生物医疗系统中的广泛应用。令人兴奋的是，2001年唐本忠院士团队首次提出聚集诱导发光(AIE)概念，成功克服了ACQ荧光团的缺陷。更重要的是，聚集诱导发光体(AIEgens)不仅有利于荧光成像，而且聚集态下，扭曲的三维结构可阻塞非辐射弛豫通道，可增加三重态量子产率和稳定性，进而提升ROS的生成效率。

迄今为止，已经成功开发出多种聚集诱导发光型光敏剂(AIE PSs)，并取得了可喜的进展，但是目前报道的AIE PSs发射波长大多还是在可见光范围内，这对实现高信噪比和深层组织穿透是十分不利的。在诊断技术中，近红外荧光成像具有可忽略生物底物自身荧光干扰、组织穿透能力强、直观、对比度高的显著优势。然而近红外AIE PSs的制备通常涉及多步反应、严苛的合成条件和费时的纯化或分离。除此之外，癌细胞的增殖与凋亡和线粒体的功能紧密相关。近年来，许多研究人员将研究重点放在了借助线粒体靶向功能提升光敏剂治疗功效上。研究结果表明，促进线粒体内¹O₂的生成可以有效地改善活性氧扩散距离短、寿命低的问题，从而显著提升治疗效果。尽管具有长波长发射的线粒体靶向的AIE体系亦有不少报道，但其临床应用还受到了活性氧物种的产率(光敏性能)的限制。因此，为了将高性能AIE PSs进一步推向临床应用，开发新型的、具有线粒体靶向性能的近红外聚集诱导发光型超高效光敏剂意义重大。

发明内容

本发明为了克服上述现有技术存在的缺陷进行，合成了一类具有不对称二乙腈基结构的近红外聚集诱导发光型超高效光敏剂，并提供了该类光敏剂的制备方法，实现近红外荧光成像引导的光动力学治疗。

本发明的第一方面，提供一种具有不对称二乙腈基结构的近红外聚集诱导发光型超高效光敏剂，该光敏剂是以不对称二乙腈基结构为核心设计的电子给体(D)-π-电子受体(A)型化合物，具有以下通式结构：

X，Y包括C、N、O或S；