[发明专利]一种治疗代谢疾病的胰高血糖素类似物

说明书

本发明涉及生物药物领域，特别是涉及一种治疗代谢疾病的胰高血糖素类似物，结构式为：H‑X₂‑X₃‑GTFTSD‑X₁₀‑SKYLD‑X₁₆‑X₁₇‑AAQ‑DFVQWLMN‑X₂₉‑X^z或H‑S‑Q‑GTFTSD‑Y‑SKYLD‑X₁₆‑X₁₇‑AAQ‑DFVQWLMN‑X₂₉‑X^z‑NH₂。本发明的胰高血糖素类似物，具有GLP‑1/GCG/GIP三受体激动活性，以及更好的耐酶稳定性，包括对中性内肽酶(NEP)以及二肽基肽酶‑4(DPP‑4)，与天然胰高血糖素，GLP‑1，GIP相比具有更长的体内半衰期和持续作用时间。

技术领域

本发明涉及生物药物领域，特别是涉及一种治疗代谢疾病的胰高血糖素类似物及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是一种严重的慢性病，当胰腺产生不了足够的胰岛素或者人体无法有效地利用所产生的胰岛素时，就会出现糖尿病。目前上市的蛋白类糖尿病药物主要是GLP-1受体(GLP-1R)激动剂，如杜拉鲁肽(Dulaglutide，商品名：)、阿必鲁肽(Albiglutide，商品名)、利拉鲁肽(Liraglutide，商品名及分别用于治疗肥胖和糖尿病)、艾塞那肽(Exenatide，商品名)、利西拉肽(Lixisenatide，商品名)及可能即将上市的索马鲁肽(Semaglutide)等。杜拉鲁肽、阿必鲁肽、利拉鲁肽及索马鲁肽都是天然胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，在经过GLP-1序列突变后分别与IgG的FC片段、人白蛋白及脂肪酸融合或交联，获得活性高且稳定的GLP-1R激动剂。而艾塞那肽(Exenatide，即Exendin-4)则是一种来源于蜥蜴(Heloderma suspectum)唾腺的 39个氨基酸小肽。Exendin-4虽然是GLP-1R的强效激动剂，但活性比天然GLP-1及GLP-1 类似物都高。这些GLP-1R的激动剂虽然都能有效地降低血糖，控制食欲，但是对于减重的效果并不是太显著。其中利拉鲁肽(商品名)虽然被获批用于治疗肥胖，然而实际上其体重减轻大概只有5.6公斤。目前用于肥胖的药物减重一般在5–10％左右(与安慰剂相比)，即整体上平均减重的比例不超过患者体重的10％(Rudolph L.Leibel等，BiologicResponses to Weight Loss and Weight Regain:Report From an American DiabetesAssociation Research Symposium，Diabetes，64(7):2299-2309，2015)。