[发明专利]一组索马鲁肽类似物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一组索马鲁肽类似物及其制备方法和应用，本发明属于索马鲁肽衍生物研究技术领域。本发明通过在现有索马鲁肽合成方法的基础上，在相应位点上替换、删除、插入、外消旋化或还原相对应的氨基酸即可得到对应的索马鲁肽类似物，并发现了13个具有降糖活性的类似物，提供了更多降糖药物的可能性；其中，化合物Mp18(EC50:0.01663±0.00312nM)的降血糖活性明显优于标准索马鲁肽(SMLT)(EC50:0.03326±0.00375nM)，进一步证实了对索马鲁肽(SMLT)的结构修饰有助于寻找具有更好降血糖活性的类似物。

技术领域

本发明属于索马鲁肽衍生物研究技术领域，具体涉及一组索马鲁肽类似物及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是当今世界上对人类健康最严重的威胁之一。根据国际糖尿病联合会的《世界糖尿病报告》，2017年全球约有4.25亿人患有糖尿病。据估计，到2045年，全球糖尿病患者人数将达到6.29亿。已经发现多肽分子具有良好的抗糖尿病活性。因此，多肽化合物的合成和修饰已成为新型抗糖尿病药物研究的热点之一。目前，世界上治疗糖尿病的主要药物有胰岛素、二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GL P-1R)激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、α-糖苷酶抑制剂。其中，GLP-1 R激动剂由于具有多种良好的药理作用，近年来成为药物化学研究的热点。例如，GLP-1R激动剂不仅可以治疗2型糖尿病(T2DM)，还可以显著减轻肥胖患者的体重，改善非酒精性脂肪肝(N AFLD)的组织学表现，改善银屑病患者的皮肤病变，改善阿尔茨海默病(AD)的组织学表现，显著降低1型糖尿病(T1DM)/成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)患者的糖化血红蛋白(HbA1c) 水平，改善多囊卵巢综合征(PCOS)的症状。目前，FDA批准的GLP-1R激动剂主要有艾塞那肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽等。其中索马鲁肽(SMLT)(其结构如式1)，又叫司美格鲁肽，已在24个国家上市，因为它在降血糖、减肥、心血管益处和安全性方面有更好的效果。

索马鲁肽(司美格鲁肽)是通过在利拉鲁肽第8位用α-氨基异丁酸(使其难以被二肽基肽酶-4降解)取代丙氨酸，在第26位的赖氨酸连接一个以谷氨酸做间隔的C-18脂肪二酸侧链 (以增加对蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除，延长了药物半衰期)，第34位用精氨酸取代赖氨酸(阻止C-18脂肪酸链错位结合，增加侧链稳定性)得到的。然而目前对索马鲁肽的探索还不够，其衍生物是否存在更广谱和优异活性也未可知。

发明内容

本发明的目的在于提供一组索马鲁肽类似物及其制备方法和应用，以提供更广谱和优异活性的新型降糖药物。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一组索马鲁肽类似物，包括13个化合物，分别为Mp1、Mp4、Mp7～Mp9、Mp11～Mp18，其化学结构如下所示：

。

上述索马鲁肽类似物的制备方法，在现有索马鲁肽合成方法的基础上，根据对应的索马鲁肽类似物的化学结构，在相应位点上替换、删除、插入、外消旋化或还原相对应的氨基酸即可得到对应的索马鲁肽类似物。

上述索马鲁肽类似物在降血糖药物上的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明提供的一组索马鲁肽类似物，均具有降糖活性，提供了更多降糖药物的可能性；其中，化合物Mp18(EC50:0.01663±0.00312nM)的降血糖活性明显优于标准索马鲁肽(SMLT) (EC50:0.03326±0.00375nM)，进一步证实了对索马鲁肽(SMLT)的结构修饰有助于寻找具有更好降血糖活性的类似物。

附图说明

图1为本发明索马鲁肽类似物的合成路线图。

具体实施方式