[发明专利]一类近红外二区荧光染料及制备方法与抗肿瘤应用

说明书

一类近红外二区荧光染料及制备方法与抗肿瘤应用，其属于精细化工技术领域。该类染料主吸收在800纳米以上，荧光发射峰覆盖近红外一区和二区，具有较大的斯托克斯位移（DMF中可达160纳米）。该类染料可用于近红外二区光光学成像，避免染料的自吸收，生物体的自发荧光和荧光散射等缺陷。该类染料在近红外光（808 nm）激发下可以生成足够的活性氧和热量，可以用于近红外二区荧光指导的光学治疗。同时，该类染料可以靶向到细胞线粒体内膜特异性磷脂‑心磷脂上，并干扰心磷脂结构域，影响心磷脂结合蛋白的活性，促进细胞凋亡，可作为新型的抗肿瘤化疗药用于癌症治疗。

技术领域

本发明涉及一类近红外二区荧光染料及制备方法与抗肿瘤应用，其属于精细化工技术领域。

背景技术

光动力和光热治疗是新兴的肿瘤治疗技术，利用光和光敏剂产生的活性氧和热量来杀死肿瘤细胞。传统的光动力治疗使用短波长的光敏剂，穿透深度低，治疗效果差，光热转换试剂也存在着光稳定性差，光热转换效率低等问题。为了提高治疗效果，研究者将光治疗与化疗相结合，同时利用光敏剂的荧光性质或光声信号实现对药物的追踪，以期达到理想的治疗效果。但是将光敏剂与化疗药物复配的方法比较复杂，且重复性较差，不利于将来的临床转化。因此，有必要开发一种在实现光疗效果同时可以发挥化疗效果的药物，避免纳米药物的种种缺陷。

同时，利用光敏剂本身的荧光性质可以实现对药物的实时追踪，寻找最佳的治疗节点。传统的光敏剂吸收和发射波长都在可见区，由于细胞对可见区光具有很强的吸收和散射能力，在一定程度上会减弱采集到的荧光信号；细胞内存在着较强的自发荧光，也会在一定程度上对检测和成像造成很大干扰；且可见光的穿透能力有限，在进行活体成像时会丢失信号，对药物追踪与可视化非常不利。近些年发展的近红外二区光学成像(1000-1700nm)具有较深的穿透能力，可达1cm，且生物组织对此区域的光吸收和散射能力较差，可以实现高信噪比的成像。因此有必要开发一类兼具化疗-光疗效果的近红外二区荧光染料克服成像和治疗时面临的各种缺陷。

发明内容

本发明的目的是制备一类可用于近红外二区荧光指导的荧光化合物。该类染料的主吸收在800纳米以上，荧光发射峰覆盖近红外一区和二区，具有较大的斯托克斯位移(DMF中可达160纳米)。该类染料可用于近红外二区光学成像，避免染料的自吸收，生物体的自发荧光和荧光散射等缺陷。该类染料在近红外光(808nm)的激发下可以生成足够的活性氧和热量，可以用于近红外二区荧光指导的光学治疗。同时，该类染料通过两亲性结构可以靶向到细胞线粒体内膜特异性磷脂-心磷脂上，并干扰心磷脂结构域，影响心磷脂结合蛋白的活性，促进细胞凋亡，可作为新型的抗肿瘤化疗药用于癌症治疗。

本发明中的染料由于其优异光谱性质可以避免商业化染料面临的一系列缺陷，克服了传统商业化染料吸收波长短，细胞光毒性大等问题，在生物成像、化疗及光学治疗等方面具有广泛的应用。

本发明提供式I的化合物或药学上可接受的盐：

其中，n各自独立的为1、2或者3。

R₁各自独立的为或者N，R₁为N时与所取代苯环上碳原子左、右相邻位置的碳原子连接分别组成六元环结构。

式I中R₁为N时与所取代苯环上左、右相邻位置的碳原子连接分别组成六元环结构的化合物结构如下：

R₂为或者

其中，p为1-5的整数，t为1-3的整数(R₃至少取代所在苯环上的一个位置，R₄至少取代所在五元杂环上的一个位置)，R₃、R₄各自独立的为氢、羟基、羧基、氨基、叠氮基、硝基、卤素、磷酸基、C1-C20的烷氧基、C1-C20的烷基、C1-C20的羧基烷基、C1-C20的氨基烷基、C1-C20的羟基烷基、或者