[发明专利]EP4受体抑制剂治疗肝纤维化的应用

说明书

本发明公开了前列腺素E2(PGE2)受体EP4的选择性抑制剂特别是E7046在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。E7046可以抑制PGE2重组蛋白诱导肝纤维化相关基因和自噬相关基因的表达，从而抑制肝星状细胞自噬和活化，明显减少肝脏脂肪堆积，减轻肝脏胶原沉积，具有显著的抗肝纤维化作用。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及前列腺素E2(PGE2)受体EP4的选择性抑制剂特别是E7046在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

背景技术

肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质的过度沉积，是机体对慢性肝损伤的一种修复反应。肝纤维化是多种原因引起的慢性肝损害时共同的病理改变，也是慢性肝病发展到肝硬化必经环节。肝病患者一旦从肝纤维化进入肝硬化阶段，则肝癌风险大大增加。因此如何逆转肝纤维化，是延迟和阻断肝硬化和肝癌进展的关键。肝星状细胞的活化和转分化为肌成纤维细胞，从而造成细胞外胶原过度沉积，是肝纤维化的标志性特征。

目前尚没有国家食品药品监督管理总局批准的改善肝纤维化症状的药物。因此，急需开发有效的肝纤维化的治疗药物或功能性保健品。

前列腺素E2(PGE2)是在炎症条件下表达的主要类花生酸。PGE2还参与各种生理和/或病理状况，如痛觉过敏、子宫收缩、消化蠕动、清醒、抑制胃酸分泌、血压、血小板功能、骨代谢、血管生成和癌细胞生长、侵袭和转移等。有四种PGE2受体亚型，即EP1、EP2、EP3和EP4，它们表现出不同的药理学性质。EP4受体亚型属于G蛋白偶联受体亚家族，被称为具有七个跨膜结构域的受体。因此，EP4通过刺激cAMP信号介导的功能在生物学事件中起重要作用。现有技术已证实EP4受体在癌症中的作用，使用EP4受体拮抗剂的动物肿瘤模型中结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌的生长受到抑制和/或转移。但是尚未发现关于EP4受体抑制剂对于肝纤维化的效果。

发明内容

本申请的目的在于提供前列腺素E2(PGE2)EP4受体抑制剂用于肝纤维化的新用途。

作为本申请的一个方面，本申请提供EP4受体抑制剂在制备用于预防、缓解、治疗和/或逆转肝纤维化的药物中的应用。

进一步，所述肝纤维化包括但限于非酒精性脂肪肝引起的纤维化和药物引起的肝纤维化。

进一步，所述EP4受体抑制剂抑制肝星状细胞活化和/或向肌成纤维细胞转化的应用。

进一步，所述EP4受体抑制剂减轻肝星状细胞自噬的应用。

进一步，所述EP4受体抑制剂抑制肝纤维化相关基因Actb2，Col1a1和Col3a1表达的应用。

进一步，所述EP4受体抑制剂抑制自噬相关基因Atg5、Atg7、Becn1表达的应用。

进一步，所述EP4受体抑制剂抑制肝脏脂肪堆积和/或肝脏胶原沉积和/或肝功能异常和/或肝组织病理结构改变的应用。

进一步，所述EP4受体抑制剂选自AH23848、E7046、AAT-008、ONO-AE3-208、MF498、CJ-023423、L-161982、GW627368X、BGC20-1531、CJ-42794、ASP7657、CJ-42794中任意一种或多种。优选为E7046。

作为本发明的另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含有效量的EP4受体抑制剂和药学上可接受的载体。

进一步，所述EP4受体抑制剂选自AH23848、E7046、AAT-008、ONO-AE3-208、MF498、CJ-023423、L-161982、GW627368X、BGC20-1531、CJ-42794、ASP7657、CJ-42794中任意一种或多种。优选为E7046。