[发明专利]靶向miR-181a启动子的saRNA及其在制备治疗CML药物中的应用

说明书

本发明公开了靶向miR‑181a启动子的saRNA及其在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用，所述的saRNA为saRNA1、saRNA2、saRNA3；saRNA可以促进CML敏感和CML耐药细胞中miR‑181a的表达，同时miR‑181a的靶蛋白PPFIA1的蛋白表达水平较NC组降低。saRNA在细胞和小鼠模型中均能克服不依赖于BCR‑ABL的CML耐药性，且抑制效果优于miR‑181a mimic。

技术领域

本发明属于生物药物领域，具体涉及靶向miR-181a启动子的saRNA及其在制备治疗慢性粒细胞白血病(CML)药物中的应用。

背景技术

慢性粒细胞白血病是一种血液系统恶性肿瘤，BCR-ABL1融合蛋白是慢性粒细胞白血病发病机制中的核心角色，导致造血细胞克隆性扩增。

在慢性粒细胞白血病(CML)的治疗中，患者容易出现伊马替尼耐药情况，给临床治疗带来挑战。

依据ABL1突变与否，CML患者的耐药性可分为依赖于BCR-ABL耐药和不依赖于BCR-ABL耐药两种情况。BCR-ABL依赖性耐药的原因可能包括：(1) BCR-ABL1中的ABL1发生了突变，最常见是T315I；(2)BCR-ABL1过表达。

在第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物上市后，这种依赖于 BCR-ABL1的耐药CML的临床治疗已经取得了很好的效果。然而，在不依赖于 BCR-ABL1的耐药CML治疗中，由于发病原因复杂、多样，临床治疗没有行之有效统一的治疗方案，因而这种耐药症状的临床挑战性更大。

发明内容

本发明的目的在于提供靶向miR-181a启动子的saRNA及其在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

靶向miR-181a启动子的saRNA，为saRNA1、saRNA2、saRNA3，其序列如下所示：

saRNA1：

sense:5’-GGAAUAUGAUGAUAAUUUA dTdT-3’

antisense:5’-UAAAUUAUCAUCAUAUUCC dTdT-3’；

saRNA2：

sense:5’-GGGCUGUAAUUUAGUUCAA dTdT-3’

antisense:5’-UUGAACUAAAUUACAGCCC dTdT-3’；

saRNA3：

sense:5’-GGUAGUUUACAGCCUCUAA dTdT-3’

antisense:5’-UUAGAGGCUGUAAACUACC dTdT-3’。

上述靶向miR-181a启动子的saRNA在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用；

所述的慢性粒细胞白血病包括对伊马替尼敏感的和对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病；

所述对伊马替尼敏感的慢性粒细胞白血病尤其指K562和KCL22细胞株；

所述对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病包括依赖和非依赖于BCR-ABL1 的耐药性慢性粒细胞白血病；

所述非依赖于BCR-ABL1的耐药性慢性粒细胞白血病是指不存在以下任一种突变的伊马替尼耐药性细胞株：T315I、E255K、E255V、G250E、Q252H、Y253H；

所述的伊马替尼耐药性细胞株尤其指K562-IMR和KCL22-IMR；