[发明专利]辅助胶质母细胞瘤成像的纳米复合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种辅助胶质母细胞瘤成像的纳米复合物及其制备方法和应用。本发明第一方面提供一种辅助胶质母细胞瘤成像的纳米复合物的制备方法，包括如下步骤：制备得到表面氨基化的超小四氧化三铁纳米颗粒；将表面氨基化的超小四氧化三铁纳米颗粒与1,3‑丙磺酸内酯混合，经反应、透析后得到所述纳米复合物。本发明中纳米复合物的制备方法简单易行，通过对表面氨基化的超小四氧化三铁纳米颗粒进行两性离子1,3‑PS修饰，可以在不改变纳米材料结构的同时显著提高纳米材料的稳定性，可实时监测BBTB的开放程度并显著增强原位胶质母细胞瘤的MRI成像效果。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种辅助胶质母细胞瘤成像的纳米复合物及其制备方法和应用。

背景技术

胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是发病率最高的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，分为异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)-野生型和IDH-突变型。现代治疗胶质母细胞瘤的方案主要为外科手术治疗、放疗、化疗等联合治疗，其中化疗药物主要分为两种，用于治疗早期GBM的替莫唑胺(temozolomide,TMZ)和用于治疗复发GBM的贝伐单抗。但由于中枢神经系统的特殊生理结构，血-脑屏障(blood–brain barrier,BBB)、血-脑肿瘤屏障(blood-brain tumor barrier,BBTB)的存在，对肿瘤细胞起到了一定的保护作用，使得GBM的药物治疗存在困难。尽管BBTB是可以“部分渗漏”的，但部分研究证明BBTB更像完整的BBB，阻碍了多种治疗药物和细胞的通过，限制药物在肿瘤区域的富集。因此，有效突破BBTB，实现诊疗探针到达肿瘤组织，是GBM诊断及治疗的关键。

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)具有较高的组织分辨率且可实现多方向多参数的成像，MRI引导聚焦超声(magnetic resonance guided focusedultrasound,MRgFUS)可提高脑内肿瘤定位的精准率，联合计算机辅助软件可以实时监测温度变化和潜在的组织损伤，同时观察低频聚焦超声开放BBTB的情况并作出相应调整，实现在磁共振的监视下开放BBTB，可视化监测与示踪外源性纳米粒子，为纳米载体给药系统的研究奠定基础。临床医学上常用的钆基造影剂在体内血液循环时间短，且容易引起肾源性纤维化；超小四氧化三铁纳米颗粒具有生物相容性良好、无组织损伤等特点，并且到达靶向部位后，可实现靶向部位的MR成像，如何进一步提高超小四氧化三铁纳米颗粒的成像效果和稳定性，受到了越来越多的关注。

发明内容

本发明提供一种辅助胶质母细胞瘤成像的纳米复合物及其制备方法，用于提高超小四氧化三铁纳米颗粒的成像效果和稳定性。

本发明还提供上述纳米复合物在基于磁共振引导聚焦超声技术的原位胶质母细胞瘤的T₁成像显影方面的应用。

本发明第一方面提供一种辅助胶质母细胞瘤成像的纳米复合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

制备得到表面氨基化的超小四氧化三铁纳米颗粒；

将所述表面氨基化的超小四氧化三铁纳米颗粒与1,3-丙磺酸内酯混合，在室温下反应12-36h，反应结束后，将反应产物转移至截留分子量为500Da的透析袋中，在超纯水中透析3天，透析结束后得到所述纳米复合物。

在一种具体实施方式中，所述表面氨基化的超小四氧化三铁纳米颗粒中的氨基与1,3-丙磺酸内酯的摩尔比为3:1。

在一种具体实施方式中，制备得到表面氨基化的超小四氧化三铁纳米颗粒，具体包括如下步骤：

将三氯化铁和柠檬酸钠溶解在一缩二乙二醇中，在70-90℃下搅拌均匀后加入无水醋酸钠，搅拌均匀后转移至反应釜中，在180-220℃下反应3-5h，得到反应产物；