[发明专利]一种用于复杂疾病多基因遗传风险评估的方法和系统

说明书

本发明涉及生物技术及医学领域，具体涉及用于筛选复杂疾病风险关联的基因突变位点、构建复杂疾病多基因遗传风险评级模型、和预测发病风险的方法和系统。

技术领域

本发明涉及生物技术及医学领域，具体涉及用于筛选复杂疾病风险关联的基因突变位点、构建复杂疾病多基因遗传风险评级模型、和预测发病风险的方法和系统。

背景技术

复杂疾病(例如冠心病、糖尿病、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合症、乳腺癌、前列腺癌、卵巢早衰、早发性卵巢功能不全等疾病)是由环境因素与遗传因素共同作用所致，具有明显的遗传异质性和表型复杂化的特征,且发病率高,严重影响人们的身心健康。越来越多的研究提示,遗传因素在复杂疾病的发病过程中起到重要作用。人类复杂疾病的遗传因素往往可以分为如下四类：

1)单基因模式(monogenic)：如孟德尔遗传疾病，单一基因的遗传变异即可导致疾病，外显率高。该类变异由于导致的表型严重，往往会在进化的历史长河中被淘汰掉，所以这些变异一般都是罕见变异，如人群变异频率0.1％(基于疾病表型对生殖及生命的影响会有不同)。目前往往用全外显子组测序(Whole Exome Sequencing，WES)或全基因组测序(Whole Genome Sequencing，WGS)方式来研究该类遗传因素对疾病的影响。

2)寡基因模式：两个或多于两个的基因/位点变异共同作用导致疾病/表型的发生。这些变异遗传效应中等，往往呈现不完全外显的特征，人群中的变异频率往往在5％-0.1％之间。

3)多基因模式：多个基因/位点(每个基因/位点起微效作用)变异与环境共同作用导致疾病/表型的发生。涉及该模式的变异往往是在人群中频率大于5％的常见变异。目前常常用基因分型芯片(SNP genotyping array)，通过全基因组关联研究(Genome-WideAssociation Study,GWAS)来发现此类跟疾病/表型相关的风险基因/位点；继而通过多基因风险评分模型(Polygenic Risk Score，PRS；Genome-wide polygenic score，GPS)，结合环境因素，对该疾病/表型的发生风险进行评估。通过该模式可以有意义地进行筛查，从而对人群罹患疾病的风险进行分层，由此筛选出疾病高风险人群，并对其进行提前干预或健康管理，有效延缓疾病表型的出现和发作。相对于单基因模式，多基因模式的阳性检出能力高。

4)其它变异类型：如拷贝数异常(Copy Number Variation，CNV)、染色体结构异常、染色体非整倍体及数目异常等都可能是遗传病因。

多基因风险评分(Polygenic Risk Score)是一种利用个人的基因测序数据计算的、用于衡量个体患某种病的风险大小的评分。通常，PRS是跨多个基因位点的性状相关等位基因的加权和，其中通常使用全基因组关联分析确定的各相关等位基因的效应值进行加权。目前可以使用的PRS计算方法有：LDpred、PRSice等，其中相当多的方法都涉及使用连锁不平衡(LD)规则进行SNP位点筛选。例如，LDpred软件中的coord方法将标准化后的汇总统计量与LD(连锁不平衡)参考文件进行整合，得到整合后的HDF5文件；之后LDpred软件可以将整合后的文件作为输入，计算出各个SNP(单核苷酸多态性)的权重值；并根据权重值对需要预测风险的个体的基因型数据进行加权计算，由此得到个体的多基因风险评分。PRSice软件则涉及识别在每个人为规定的LD区域中相关性最显著的SNP，并使用一系列P值阈值进行分析，来筛选进入模型的SNP位点和构建PRS模型。

目前对于复杂疾病多基因遗传风险的研究大多聚焦欧美人群。在这些群体上的PRS风险预测已经展示出PRS模型在人群疾病风险分层和风险个体早期健康干预方面的实用意义。然而，在多基因风险位点的发现过程中，合适的计算生物学算法开发与创新仍非常关键，直接关系着最终多基因风险评分模型的人群风险分层效果。

因此，本领域仍然需要新的PRS模型建立方法，，以促进复杂疾病多基因遗传风险的人群筛查和人群分层。

发明概述