[发明专利]一种2,7-二羟基-9-芴酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种2,7‑二羟基‑9‑芴酮的制备方法，包括下述步骤：(1)将苯甲酸、氧化剂A、芴、溶剂A和催化剂A混合进行反应，得到9H‑芴‑2,7‑二酰基二苯甲酸酯；(2)将9H‑芴‑2,7‑二酰基二苯甲酸酯、溶剂B和催化剂B、氧化剂B进行氧化反应，得到9‑氧代‑9H‑芴‑2,7‑二酰基二苯甲酸酯；(3)将9‑氧代‑9H‑芴‑2,7‑二酰基二苯甲酸酯、与溶剂C和碱混合进行水解反应，得到2,7‑二羟基‑9‑芴酮；产物纯度大于99.5％，收率大于92％。本发明具有原子经济性好，绿色环保，制备工艺简单，合成路线短，产物纯度高，收率高等优点。

技术领域

本发明属于有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体地说是涉及一种2,7-二羟基-9-芴酮的制备方法。

背景技术

2,7-二羟基-9-芴酮是重要的有机合成原料，可用于制备具有荧光性的有机硅聚合材料；也可用于制备芴基聚醚砜酮热塑树脂；另外可作为合成病毒干扰素用途的泰洛龙(双二乙胺基-9-芴酮)和作为抗痉挛用途的2-羟氨乙酰-9-芴酮的关键中间体。因此2,7-二羟基-9-芴酮的合成具有重要的研究价值。

关于2,7-二羟基-9-芴酮合成方法首先是由Krishna在1967年(Journal ofMedicinal Chemistry,1967,10:99-101)报道。以芴为原料，经过磺化、氧化、碱熔和闭环反应，得到2,7-二羟基-9-芴酮。该方法原料易得，成本较低。但制备过程中选用高锰酸钾为氧化剂，有大量的二氧化锰固体废弃物，较难处理，且反应的后两步为高温固相反应，操作方式和反应过程中的传质过程均较困难，生产时对反应设备要求高且不易控制反应进行程度。合成路线如下所示：

1973年，Horner等(Justus Liebigs Annalen der Chemie,1973,6(5):910-935.)报道了以2-溴-5甲氧基苯甲酸甲酯和对碘苯甲醚为原料，在铜粉催化下，生成4,4’-二甲醚基联苯-2-甲酸和4,4’-二甲醚基联苯甲酸。4,4’-二甲醚基联苯-2-甲酸在由聚磷酸盐作用下闭环，再由氢溴酸将甲氧基转化为羟基，得到目标产物。该方法条件温和，但是原料价格高，且第一步有自身偶联产物，收率较低。合成路线如下所示：

1976年，Burke等(Synthetic Communications,1976,6:371-376)报道以芴酮为原料，经过硝化、硝基还原、重氮化，再用羟基取代重氮基，制备得到了2,7-二羟基-9-芴酮。该方法使用SnCl₂对硝基进行还原，成本较高。合成路线如下：

2004年，Epperson等(Bioorganicmedicinal chemistry,2004,12(17)：4601-4611.)以报道了2-溴-5-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯硼酸在Pd₂dba₃催化下进行Suzuki偶联反应得到4,4’-二羟基联苯-2-甲酸甲酯，然后闭环得到目的产物。该反应使用均相Pd催化剂，价格较贵，且起始原料价格较高，不适宜工业生产。合成路线如下所示：

2008年，Jeffrey等(Journal of Materials Chemistry,2008,18(28):3361-3365.)报道以芴酮为起始原料，乙酸酐为酰基化试剂，经无水AlCl₃的催化下，进行付-克酰基化反应，生成物再由间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、三氟乙酸在氯仿溶剂中进行Baeyer-Villiger氧化重排反应，产物再用重铬酸钠氧化，最后进行水解得到目标产物。该方法成本较高，使用过氧化物生产时需要注意安全，另外重铬酸钠后处理较难。合成路线如下所示：