[发明专利]S-(甲基-d3

说明书

本发明公开了S‑(甲基‑d₃)苯硫醚类物质的合成方法及其应用。本发明首先将不同取代基的磺酸钠加入到容器中，再加入D₃‑对甲苯磺酰甲酯和有机溶剂，常温下反应2～10小时，得到S‑(甲基‑d₃)苯硫醚类物质。本发明还提供了S‑(甲基‑d₃)苯硫醚类物质作为亲电的三氘甲基化试剂的应用，应用底物为芳基碘衍生物或端炔衍生物。本发明的产品作为一种亲电的三氘甲基化试剂，其结构稳定，易于存放，反应活性高。本发明方法底物溶解性好、适用性广，反应产率高。本发明方法副反应少，绿色、高效。

技术领域

本发明属于化学技术领域，涉及S-(甲基-d₃)苯硫醚类物质的合成方法及其应用，应用于在不同催化剂下与不同的亲电试剂和亲核试剂反应制备硫氘代甲基化的产物。

背景技术

氘原子作为氢原子的生物电子等排体，因在药物发现和开发中的广泛应用而为各类化学家所熟知。它的重要特点是C-D键键长较短，振动频率较低，比C-H键解离能更高，可直接影响某些药物分子的吸收、分布、代谢和排泄，从而提高药物的有效性、耐受性和安全性。所以，氘原子对含氢的药物分子进行较小的修饰，以达到在不改变原有药物的优势作用的情况下，降低药物毒性，改变药代动力学，并增强所需的生物药物或物理特性。硫氘代甲基作为含氘原子取代基重要的一员，广泛存在于众多天然产物和药物中，在提高分子的生物活性和物理性质方面起着至关重要的作用。由于氘原子的存在，且对含有硫氘代甲基的分子而言，在高产率地制备该类化合物的同时，得到优秀的氘化率(99％)是目前该领域存在的难点与挑战。

目前，合成含有硫氘代甲基的有机分子主要是通过剧毒且具有恶臭味的苯硫酚或者硫醇底物与亲电氘代甲基化反应，而这种策略往往需要特点的底物，官能团兼容性较差，同时氘代甲基化试剂种类的不足也制约着这种方法的进一步应用(Wang，M.Y.；Zhao，Y.F.；Zhao.Y.；Shi，Z.Z.Science Adv，2020，6，1-7)。直接的硫氘代甲基化方法克服了上述缺点，底物的普适性大大增强。在这种策略中，亲电的硫氘代甲基化试剂的开发和应用是一种行之有效的方法，但高效的亲电试剂种类十分缺少，通过氘代DMSO或者氘代硼氢化钠制备相应的亲电硫氘代甲基化试剂，需要大约40当量的氘代DMSO，成本非常高昂，同时氘化率最高只能达到97％。在后续的硫氘代甲基的直接引入中，产物的氘化率也只能达到97％，无法满足相关含硫氘代药物的需求(Huang，C.M.；Li，J.；Ai，J.J.；Liu，X.Y.；Rao，W.D.；Wamg，S.Y.Org.Lett，2020，22，9128-9132)。从廉价易得的氘代甲醇出发制备的氘代三氟甲基磺酸甲酯，以“一锅法”的形式可以制备高氘化率的亲电硫氘代甲基化试剂，但需要加热以及额外的添加剂促进其合成(Xiao，Xiao.；Huang，Y，Q.；Tian，H.Y.；Bai.J.；Cheng，F.；Wang.X.；Ke，M.L.；Chen，F.E.Chem Commun.2022，58，3015-3018.)。

以廉价易得的氘源作为起始原料，发展一种结构可调、活性可控的高活性亲电硫氘代试剂的合成方法，同时研究和拓展这类化合物在高效直接引入硫氘代基团具有重要的意义。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种S-(甲基-d₃)苯硫醚类物质的合成方法。

首先采用现有方法(专利号：201110064696.0)，以氘代甲醇作为初始物，制备D₃-对甲苯磺酰甲酯；然后合成S-(甲基-d₃)苯硫醚类物质。

步骤(1)常温下，将不同取代基的磺酸钠加入到容器中，再加入D₃-对甲苯磺酰甲酯和有机溶剂；

所述的磺酸钠为萘-2-硫代磺酸钠，结构式为或喹啉-8-硫代磺酸钠，结构式为或结构式为的磺酸钠，其中取代基R₁为烷基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基中的一种，取代位为2或3或4；