[发明专利]一种具有乏氧补偿的光热纳米材料及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有乏氧补偿的光热纳米材料及其制备方法和应用，该光热纳米材料是将叶酸与氨基‑聚乙二醇‑巯基反应得到叶酸‑聚乙二醇‑巯基，再采用乏氧响应的偶氮苯将聚乙二醇修饰到叶酸上进行叶酸遮蔽(PFA)；最后PFA与光热转换纳米颗粒合成乏氧补偿的光热纳米材料。本发明制备的纳米材料采用遮蔽叶酸靶向的手段致使纳米材料穿透更深入肿瘤细胞，利用肿瘤越往内部乏氧越严重的特性，当纳米材料越深入偶氮苯展现出乏氧响应从而断裂发挥作用，较大程度提高材料的利用率，提升治疗效果；光热转换纳米颗粒在近红外光照射下就可以杀死部分肿瘤细胞，与乏氧补偿材料联合，达成渗透增强的光热治疗。

技术领域

本发明涉及一种具有乏氧补偿的光热纳米材料及其制备方法和应用，属于生物医用高分子纳米材料技术领域。

背景技术

在过去十年中，病例数和与癌症相关的死亡人数迅速增加，癌症将成为21世纪全世界死亡的主要原因之一。目前，诸多已上市的纳米药物(例如，阿霉素脂质体等)以及处于临床试验阶段的纳米药物(例如，胶束化紫杉醇(Genexol-PM)等)都能够在不提高毒副作用的前提下增加肿瘤内的药物浓度，即实现肿瘤内的药物富集，但是其临床治疗效果却并不理想。这是因为这些纳米药物大多聚集在肿瘤血管附近，使得血管附近的肿瘤细胞处于较高的药物浓度，然而肿瘤深处细胞的药物浓度几乎为零，并未起到治疗效果。因此纳米药物的设计还需要考虑纳米药物向肿瘤深处穿透的问题。

综上所述，纳米药物均匀渗透进入整体肿瘤细胞比较困难，致使无法彻底消除肿瘤细胞。因此，纳米药物的设计还需要考虑纳米药物向肿瘤深处穿透的问题。通过智能纳米材料设计，其表面的叶酸(FA)被聚乙二醇(PEG)屏蔽，从而可以避免过早的因配体-受体结合介导的胞吞，从而促进纳米药物的肿瘤穿透。纳米药物渗透到血管远处后，肿瘤乏氧增强，会致使偶氮苯(AZ)断裂使FA暴露，从而促进纳米药物进入细胞。实现纳米材料在肿瘤血管周围肿瘤细胞富集的前提下，提高肿瘤深处的药物浓度，进一步消除肿瘤细胞，提高纳米材料利用率。因此急需开发一种具有乏氧补偿的光热纳米材料。

发明内容

发明目的：本发明的第一目的是提供一种具有乏氧补偿的光热纳米材料；本发明的第二目的是提供一种该具有乏氧补偿的光热纳米材料的制备方法；本发明的第三目的是提供该具有乏氧补偿的光热纳米材料在制备治疗肿瘤药物中的应用。

技术方案：本发明所述一种具有乏氧补偿的光热纳米材料，所述光热纳米材料包括PFA和近红外光热纳米材料反应得到，所述PFA为一端羟基偶氮苯功能化的聚乙二醇(AZ-PEG)修饰的叶酸(FA)，其包括叶酸-聚乙二醇-巯基(SH-PEG-FA)和AZ-PEG反应合成。

其中，所述的PFA具有FA遮蔽、乏氧调控的特性。

其中，所述近红外光热转换材料包括金纳米棒或硫化铜纳米材料。

本发明所述的具有乏氧补偿的光热纳米材料制备方法，包括以下步骤：

(1)将叶酸(FA)和氨基-聚乙二醇-巯(NH₂-PEG-SH)溶解于去离子水中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo-NHS)催化反应，在去离子水中透析，冻干，得到叶酸-聚乙二醇-巯基(SH-PEG-FA)粉末；

(2)分别将一端羟基偶氮苯功能化的聚乙二醇(AZ-PEG)溶于二氯甲烷(DCM)中、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中、三乙胺溶于DCM中，三者混合搅拌反应，加入SH-PEG-FA粉末，继续搅拌反应，在乙醇及去离子水中透析，冻干，得到PFA粉末；

(3)将PFA粉末和近红外光热转换纳米材料粒溶于DMF中，搅拌反应，离心，冻干，得到具有乏氧补偿的光热纳米材料。

其中，步骤(1)中，所述NH₂-PEG-SH与FA的摩尔比为1：0.8～1.2。