[发明专利]罗沙替丁或其醋酸酯的有关物质及制备方法和检测方法

说明书

本发明涉及罗沙替丁或其醋酸酯的有关物质及制备方法和检测方法，属于药物质量控制技术领域。本发明提供了式III或式IV所示的化合物，所述化合物在罗沙替丁、罗沙替丁醋酸酯或其盐的质量控制中的用途，所述化合物在制备罗沙替丁、罗沙替丁醋酸酯或其盐的杂质对照品或标准品中的用途，以及所述化合物的制备方法和检测方法。本发明为罗沙替丁醋酸酯中间体和成品的质量研究提供杂质对照品，由此能够明确中间体和成品所含杂质的类型和含量，有利于提高产品质量。

技术领域

本发明涉及罗沙替丁或其醋酸酯的有关物质及制备方法和检测方法，属于药物质量控制技术领域。

背景技术

罗沙替丁醋酸酯，化学名称是2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺，化学结构如下所示，1986年8月由日本帝国脏器公司在日本首次上市，是新一代选择性组胺H₂受体拮抗剂。本品在体内通过水解作用脱乙酰基后迅速转化为具有活性的代谢产物罗沙替丁，可抑制动物和人体内的组胺、五肽胃泌素、M胆碱能受体激动剂所引起的胃酸分泌，还可以抑制基础胃酸的分泌以及食物等其他因素引起的夜间胃酸分泌。主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病，如胃溃疡十二指肠溃疡、吻合部溃疡等。

在药物的研究、生产、贮存和临床应用中，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质含量，这样才能保证药物的有效性和安全性。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如果药物中含有超过限量的杂质，就有可能使药物的理化常数变动，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。

在日本质量标准JP17中，要求盐酸罗沙替丁醋酸酯中控制单杂不得过0.2％，总杂不得过0.5％。在文献资料：[周志华，雷鹏飞，许炳浩等，盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成工艺优化及初步质量研究[J]，中南药学2020年2月第18卷第2期：205-209]中，报道了杂质2、3、4、5、A、B、C、D的合成方法和结构确证信息。所述杂质可以作为标准品，用于检测盐酸罗沙替丁醋酸酯中是否含有杂质2、3、4、5、A、B、C、D以及各杂质的具体含量，对盐酸罗沙替丁醋酸酯进行有效的质量控制。

为提高罗沙替丁醋酸酯原料药质量，目前仍存在进一步研究其工艺杂质的需要。

另外，现有合成工艺在制备罗沙替丁醋酸酯的过程中，大多需经过关键中间体罗沙替丁，罗沙替丁的质量控制直接与成品质量相关。因此，研究该关键中间体的工艺杂质，对于控制成品质量，具有重要意义。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供罗沙替丁或其醋酸酯的有关物质结构，能够应用于罗沙替丁或其醋酸酯的质量控制，例如用作杂质对照品或标准品。本发明的第二个目的在于提供所述有关物质的制备方法。本发明的另一个目的在于提供所述有关物质的检测方法。

本发明提供了式III或式IV所示的化合物：

本发明提供了所述的化合物中至少一种在罗沙替丁、罗沙替丁醋酸酯或其盐的质量控制中的用途。

本发明提供了所述的化合物中至少一种在制备罗沙替丁、罗沙替丁醋酸酯或其盐的杂质对照品或标准品中的用途。

进一步地，所述的盐为盐酸盐。

本发明提供了式III或式IV所示化合物的前体的制备方法，包括如下步骤：

中间体Ⅰ和乙酰氧基乙酰氯反应，纯化反应产物，收集前体Ⅱ和/或前体V，即得。

进一步地，反应温度为-10～45℃。