[发明专利]一种孕激素的生产工艺

说明书

本发明提供了一种孕激素的生产工艺，以3‑缩酮为反应起点制备得到烯丙孕素，所述生产工艺采用一锅出反应。本发明提供的生产工艺，节省原料药成本和时间：本工艺中间体未进行处理及纯化，大大减少操作时间，结晶工艺改成溶解析晶的方法，不但可以去除杂质，还可以缩短成品产出时间；本工艺从生产到做出成品仅需1‑2天时间即可完成；由于是一锅反应，中间体未进行纯化，因此整体收率较高；使用三氟乙酸脱保护，加入催化剂A不会产生酸解产物的异构体杂质。

技术领域

本发明涉及化合物生产领域，尤其是一种孕激素的生产工艺。

背景技术

烯丙孕素(Altrenogest)，又称四烯雌酮，是一种孕激素。结构上与兽用药类固醇群勃龙有关，是一种合成的trienic C21甾类孕激素，属于19-去甲睾丸素类。它是具有口服活性的促孕激素。与所有类固醇一样，烯丙孕素可通过自身脂溶性渗透入靶细胞中然后与特定受体结合来发挥作用，类似于天然孕酮ll的作用模式来抑制促性腺激素的释放，可作为家畜同期发情的药物。

CN106810584A公开了一种烯丙孕素的制备工艺，该发明的制备工艺为：以3-缩酮为原料，用2-甲基四氢呋喃为溶剂做格氏化反应，粗品用乙酸乙酯和正己烷结晶；第二步反应用二氯乙酸做溶剂进行脱保护反应，后处理用二氯甲烷萃取，萃取液直接加入DDQ反应，反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯结晶得到纯品。工艺优缺点：该工艺用乙酸乙酯和正己烷重结晶浪费溶剂，操作时间较长较麻烦，第二步用二氯乙酸成本较高，并且使用二氯乙酸会产生一个比较大的杂质(即：17α-烯丙基-17β-羟基-4(5),9(10)-雌甾二烯-3-酮)，这个杂质会导致最终产品收率偏低，单杂偏大，工艺不适合大生产；

201811083005X公开了一种烯丙孕素的制备工艺，该发明的工艺过程：以4,9-二烯-3,17-二酮为原料，在二异丙基安氨基锂和三甲基氯硅烷的作用下，生成三甲基氯硅烷保护的中间体，该中间体与烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液进行格氏化反应；第三步在四氯对苯醌条件下脱保护反应得到粗品；最后用乙酸乙酯重结晶得到成品；工艺优缺点：第一步反应的条件是零下40-50℃反应，条件苛刻，放大生产难以实现，第二步反应用用四氢呋喃进行格氏化反应，难以实现；

发明内容

本发明提供了一种孕激素的生产工艺，以3-缩酮为反应起点制备得到烯丙孕素，所述生产工艺采用一锅反应。所述一锅反应是指本申请的制备工艺中包含的各步反应均使用相同的溶剂，工艺中间体不需要进行结晶及纯化等步骤的处理。

优选的是，所述一锅反应中每一步反应的溶剂为2-甲基四氢呋喃。

上述任一项优选的是，所述生产工艺包括如下步骤：

步骤1：将3-缩酮溶于无水2-甲基四氢呋喃中，加热搅拌溶解，降至室温后再进行反应，缓慢加入到制备好的2-甲基四氢呋喃格氏试剂溶液中，加毕，室温搅拌至原料反应完全；将反应液倒入氯化铵溶液中，搅拌，分液；

本发明优选的2-甲基四氢呋喃格氏试剂溶液浓度为0.5-5mol/L。本申请所述格氏试剂为现有技术中常规使用的格氏试剂，可通过商业购买的途径获得，也可自己制备，该制备方法为现有技术中的常规方法，现有技术中制备格氏试剂的方法均适用于本申请(例如CN106810584A)。

进一步的，本发明优选按下述方法制备的格氏试剂：

格氏试剂溶液的制备：量取70ml 2-甲基四氢呋喃放入250ml反应瓶中，搅拌；加入镁片60g，碘0.5g，搅拌；称量溴丙烯36.0g和2-甲基四氢23ml，混合；将溴丙烯的2-甲基四氢呋喃溶液约5％放入漏斗中，缓慢加入上述溶液中，观察，待引发反应后，控制温度30-50℃滴加剩余溴丙烯溶液；加毕，维持温度继续搅拌1小时，过滤得到格氏溶液。

步骤2：向步骤1得到的有机相中缓慢加入有机酸和催化剂A，保温搅拌至原料完全反应完毕；用碳酸钠溶液调节PH＝6至8，分液，分离得到有机层用无水硫酸钠干燥过滤得到滤液；