[发明专利]一种3-取代菲啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物

说明书

本发明提供了一种3‑取代菲啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物，属于药物技术领域。本发明所述3‑取代菲啶类化合物能够作为药物组合物的主要成分，通过将KRASG12C锁定在不活跃的GDP结合状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRASG12C突变引起的KRAS过渡活化达到治疗肿瘤目的，可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或多种3‑取代菲啶类化合物。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种3-取代菲啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物。

背景技术

肿瘤是一种严重危害人们身体健康的疾病。目前治疗肿瘤的方法主要有放射治疗、手术治疗和靶向治疗，由于靶向治疗具有一定选择性，成为目前的主要治疗方式之一。

科学家发现，RAS蛋白突变与大约30％的癌症患者呈相关性，尤其是胰腺癌(90％)、结直肠癌(36～40％)和肺癌(17％)等，因RAS突变引起的患者在所属肿瘤人群中占比大于2％的肿瘤达十多种，理论上针对这些适应症的肿瘤药物都有可能成为重磅药物，因而RAS被认为是靶点之王。然而在过去几十年针对RAS靶点的抗肿瘤药物研究都以失败告终，此靶点也曾被认为是不可成药靶点。主要是因为RAS与GTP的亲和力非常强，而且细胞中GTP浓度非常高。这让直接靶向RAS的GTP结合位点的抑制剂很难生效。而且RAS蛋白表面的口袋腔比较浅，不利于化合物与蛋白的结合。随着近年不可逆抑制剂的兴起，例如B细胞淋巴瘤治疗药物伊布替尼和肺癌治疗药物奥希替尼的巨大成功(主要是通过半胱氨酸残基中的巯基与α，β-不饱和羰基化合物形成不可逆共价键)，RAS靶点再次成为研究的热点。然而，研究表明，AMG510和MRTX849抑制剂开始出现耐药性。因此，研究全新结构且活性较高的抗肿瘤化合物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-取代菲啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物，所述3-取代菲啶类化合物具有优异的抗肿瘤活性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种3-取代菲啶类化合物，该3-取代菲啶类化合物能够作为药物组合物的主要成分，通过将KRAS G12C锁定在不活跃的GDP结合状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS G12C突变引起的KRAS过渡活化达到治疗肿瘤目的，可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或多种3-取代菲啶类化合物。

本发明的化合物R₁或R₃基团可具有一个或多个不对称中心；因此可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。

具体实施方式

本发明提供了一种3-取代菲啶类化合物，具有式I或式II所示结构：

式I和式II中，R₁独立为2-氟-6-氯苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氰基苯基、3-羟基萘-1-基、3-乙酰氧基萘-1-基、萘-1-基、5-甲基-1H-吲唑-4-基或8-氯萘-1-基；

R₃独立为(2-吗啉乙基)-1-胺基、4-甲氧基苄氨基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基或3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基；

当所述R₃为时，R₂独立为4-甲氧基苯乙基、环丙烷甲基、环丁烷甲基、环戊烷甲基或氢；或者，当所述R₃为除以外取代基团时所述R₂为无；

R₄独立为H或F。

在本发明中，所述3-取代菲啶类化合物优选为：