[发明专利]一种LS010杂质化合物B及其制备工艺和应用

说明书

本发明属于化学技术领域，具体涉及一种LS010杂质化合物B的制备工艺。本LS010杂质化合物B的制备工艺包括：以物质LS010和LS010C为主原料进行第三反应制得；其中所述LS010杂质化合物B的结构式为

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种LS010杂质化合物B及其制备工艺和应用。

背景技术

目前仍然需要鉴定和开发用于治疗包括癌症在内的增殖性疾病和病症的新化合物。其中研究的潜在抗增殖化合物的众多“靶点”是被称为蛋白激酶的酶组。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是一种蛋白激酶。已知它们与各种细胞周期蛋白亚基相关，在细胞各种重要的调节通路的调节中起关键作用，包括细胞周期控制，细胞凋亡，神经元生理机能，分化和转录。目前总共有超过20种CDK，根据他们的功能主要分为两类：即细胞周期调节剂CDK和转录调节剂CDK。细胞周期调节剂CDK的类别包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6，并且它们与其细胞周期蛋白配体(例如细胞周期蛋白A、B、D1、D2、D3、E和F)起作用以调节细胞周期的促进。包括CDK7、CDK8、CDK9和CDK11在内的转录调节剂CDK的类别与细胞周期蛋白C、H、K、LI、L2、T1和T2一起起作用，并倾向于在转录调节中起作用。鉴于这两种CDK类别的功能，CDK与细胞增殖性疾病和病症特别是癌症密切相关，也许就并不奇怪了。细胞增殖是细胞分裂周期直接或间接失控的后果，CDK在调节该周期的各个阶段调节中起关键作用。因此，CDK及其相关细胞周期蛋白的抑制剂被认为是癌症治疗的有用靶点。

某些嘧啶类化合物已经被研究用于治疗包括癌症在内的细胞增殖性疾病和病症，例如4-噻唑-2-吡啶氨基-嘧啶和5-取代-4-噻唑-嘧啶(分别参见国际公开专利WO2005/012298和WO2013/156780)。这些化合物能抑制多种蛋白激酶，特别是CDK，包括CDK1/细胞周期蛋白B，CDK2/细胞周期蛋白E，CDK2/细胞周期蛋白A，CDK4/细胞周期蛋白D1，CDK7/细胞周期蛋白H和CDK9/细胞周期蛋白T1。

公开号为CN108349964A的中国发明专利公开了化合物4-噻唑-N-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺类衍生物(以下简称化合物LS010)，其可用于预防和/或治疗包括癌症在内的增殖性疾病和病症，并具有令人满意的生物活性(如能通过抑制CDK4和/或CDK6的活性来抑制细胞增殖)。

但，目前针对化合物4-噻唑-N-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺类衍生物合成过程中的杂质及其质量控制研究仍然是空白。在药品质量研究中，对已知药物的杂质的研究，分析与检测是药品质量把控的关键环节。由于药物的杂质无法预期，需要大量的摸索实验条件，并借助药物合成，分析等多种手段，因此，药物的杂质的产生，具体结构，分析检测也一直是药品质量分析与

检测中的难点。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种LS010杂质化合物B及其制备工艺、原料配方以及LS010杂质化合物B作为药用化合物分析用标准品的应用。

为了解决上述问题，本发明提供的技术方案如下：

一种LS010杂质化合物B，所述LS010杂质化合物B为药用化合物LS010的杂质，所述杂质化合物B的结构式为：

其代号为：LS010IB。

进一步的，以物质LS010和LS010C为主原料进行第三反应制备LS010杂质化合物B；其中所述物质LS010的结构式为：

所述物质LS010C的结构式为：

所述第三反应包括：将物质LS010和LS010C、二氧六环、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、叔丁醇钠混合，升温回流并保温反应得到所述化合物；第三反应的反应式为：